Esclerosis Lateral Amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa progresiva del sistema motor en la que degeneran tanto las neuronas motoras superiores en la corteza como las neuronas motoras inferiores en el tronco encefálico y la médula espinal. El resultado es debilidad progresiva, atrofia muscular, espasticidad y dificultad para hablar, tragar y, en última instancia, respirar, con un curso que suele ser implacable.

Definition

La esclerosis lateral amiotrófica es un trastorno neurodegenerativo progresivo definido por la degeneración combinada de las neuronas motoras superiores e inferiores, que produce debilidad muscular progresiva, atrofia y espasticidad; la mayoría de los casos muestran patología por TDP-43, y se sitúa en un continuo clínico y patológico con la demencia frontotemporal.

Scope

Esta entrada abarca la característica definitoria de la degeneración combinada de las neuronas motoras superiores e inferiores, el síndrome clínico y sus presentaciones bulbares y de las extremidades, la patología molecular (notablemente TDP-43) y la genética, la superposición con la demencia frontotemporal y los marcos diagnósticos. Se trata de una visión general de referencia, no de una guía clínica para ningún individuo.

Core questions

• ¿Cómo produce el síndrome clínico la pérdida combinada de neuronas motoras superiores e inferiores?
• ¿Qué patología molecular, especialmente TDP-43, impulsa la degeneración de las neuronas motoras?
• ¿Qué vincula genéticamente la esclerosis lateral amiotrófica con la demencia frontotemporal?
• ¿Cómo se establece el diagnóstico y se distingue de otras condiciones que la imitan?

Key concepts

• Degeneración de neuronas motoras superiores e inferiores
• Presentaciones de inicio bulbar y de inicio en las extremidades
• Proteinopatía por TDP-43
• C9orf72, SOD1 y otras causas genéticas
• Espectro esclerosis lateral amiotrófica-demencia frontotemporal
• Criterios diagnósticos de El Escorial / revisados
• Enfermedad familiar versus esporádica

Key theories

Proteinopatía por TDP-43 de las neuronas motoras

La identificación de TDP-43 ubiquitinada como la principal proteína agregada en la gran mayoría de los casos de esclerosis lateral amiotrófica estableció la enfermedad como una proteinopatía por TDP-43 y la vinculó mecánicamente a la degeneración lobar frontotemporal.

Continuo esclerosis lateral amiotrófica-demencia frontotemporal

La genética compartida (notablemente la expansión de repeticiones C9orf72) y la patología compartida de TDP-43, junto con características clínicas superpuestas en muchos pacientes, apoyan la consideración de la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal como un único espectro de enfermedades en lugar de trastornos completamente separados.

Mechanisms

La esclerosis lateral amiotrófica se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas motoras superiores en la corteza motora y los tractos corticoespinales, y de neuronas motoras inferiores en el tronco encefálico y la médula espinal. La pérdida de neuronas motoras superiores produce espasticidad y reflejos exaltados, mientras que la pérdida de neuronas motoras inferiores produce debilidad, atrofia y fasciculaciones; la combinación en las mismas regiones es la característica diagnóstica. La patología molecular predominante es la agregación citoplasmática de TDP-43, y una serie de causas genéticas (la más prominente es la expansión de repeticiones C9orf72, así como SOD1 y otras) convergen en la degeneración de las neuronas motoras, con mecanismos que implican el procesamiento alterado del ARN, la proteostasis y el transporte axonal. La patología y la genética compartidas de TDP-43 subyacen a la superposición con la demencia frontotemporal (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

La esclerosis lateral amiotrófica es la enfermedad de la neurona motora de inicio en la edad adulta más común, y el reconocimiento de la combinación de signos de neurona motora superior e inferior es fundamental para su identificación y distinción de otras condiciones que la imitan. Los criterios diagnósticos, como los criterios revisados de El Escorial, formalizan el patrón de afectación requerido. Esta entrada describe cómo se entiende y clasifica la enfermedad; no es una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Epidemiology

La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad relativamente poco común, con un inicio típicamente en la edad adulta media o tardía y un modesto predominio masculino. La mayoría de los casos son esporádicos, mientras que una minoría son familiares; una parte sustancial de los casos familiares y algunos esporádicos son atribuibles a causas genéticas identificadas, destacando la expansión de repeticiones C9orf72 (Feldman et al., 2022).

History

Jean-Martin Charcot delineó la esclerosis lateral amiotrófica en las décadas de 1860-1870, reconociendo la degeneración combinada de las neuronas motoras superiores e inferiores que da nombre a la enfermedad. Los criterios de El Escorial y su posterior revisión (Brooks et al., 2000) estandarizaron el diagnóstico para la investigación y la práctica. La identificación de TDP-43 como la principal proteína agregada (Neumann et al., 2006) y el posterior descubrimiento de la expansión de repeticiones C9orf72 redefinieron molecularmente la enfermedad y consolidaron su vínculo con la demencia frontotemporal.

Debates

¿Es la esclerosis lateral amiotrófica una enfermedad única o un síndrome con múltiples causas?

La diversidad de causas genéticas, la afectación variable de la cognición y el espectro que va desde la enfermedad puramente motora hasta la demencia frontotemporal han suscitado un debate sobre si la esclerosis lateral amiotrófica es una única enfermedad o una vía final común alcanzada por varios procesos distintos.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Benjamin Rix Brooks
• Manuela Neumann
• Eva Feldman
• Pamela Shaw

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

¿Qué distingue la esclerosis lateral amiotrófica de otros problemas motores?

Su característica distintiva es la presencia de signos de neurona motora superior (como espasticidad y reflejos exaltados) y signos de neurona motora inferior (como debilidad, atrofia y fasciculaciones) en las mismas regiones corporales, progresando con el tiempo, lo cual es el patrón capturado por los criterios diagnósticos.

¿Afecta la esclerosis lateral amiotrófica al pensamiento?

Aunque es principalmente una enfermedad motora, una proporción de pacientes desarrolla cambios cognitivos o conductuales, y algunos cumplen los criterios de demencia frontotemporal, lo que refleja la patología y la genética compartidas que vinculan ambas condiciones.