Fluoroquinolonas e Inhibidores de la Síntesis de Ácidos Nucleicos
Las fluoroquinolonas son una clase de agentes antibacterianos sintéticos de amplio espectro que eliminan las bacterias al interferir con las enzimas que gestionan la topología del ADN durante la replicación. Derivadas del ácido nalidíxico, una quinolona más antigua, mediante la adición de un átomo de flúor y otros sustituyentes, actúan sobre las topoisomerasas bacterianas de tipo II —ADN girasa y topoisomerasa IV— y, por lo tanto, pertenecen al grupo más amplio de inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos. Esta sección orienta al lector sobre su mecanismo, química, perfil de seguridad y farmacología.
Definition
Las fluoroquinolonas son antibacterianos 4-quinolona fluorados que inhiben la ADN girasa y la topoisomerasa IV bacterianas, bloqueando el superenrollamiento y la decatenación del ADN y, por lo tanto, previniendo la replicación; como tales, son inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos con actividad bactericida dependiente de la concentración.
Scope
Esta sección examina las fluoroquinolonas como clase farmacológica: cómo su química central se relaciona con la actividad antibacteriana, cómo actúan sobre las topoisomerasas bacterianas, sus efectos adversos característicos y su farmacocinética e interacciones farmacológicas. Se trata de una descripción general de referencia y educativa sobre el mecanismo y el comportamiento de la clase, no de una guía de prescripción clínica.
Sub-topics
Core questions
- ¿Cómo determina la estructura central de la quinolona la potencia y el espectro antibacteriano?
- ¿Por qué las fluoroquinolonas actúan sobre la ADN girasa y la topoisomerasa IV, y qué distingue a ambos objetivos entre los organismos?
- ¿Qué efectos adversos característicos de la clase (tendinopatía, fototoxicidad, efectos QT, neuropatía) definen su perfil de seguridad?
- ¿Cómo influyen la absorción, la distribución y la quelación de cationes en su farmacocinética e interacciones farmacológicas?
Key concepts
- Topoisomerasas bacterianas de tipo II (ADN girasa, topoisomerasa IV)
- Farmacóforo de quinolona y el flúor en C-6
- Actividad bactericida dependiente de la concentración
- Complejo ternario de escisión fármaco-enzima-ADN
- Resistencia mediada por el objetivo (mutaciones gyrA/parC)
- Quelación de cationes e interacciones con metales divalentes
- Eventos adversos de efecto de clase
Mechanisms
Las fluoroquinolonas se unen a un complejo transitorio enzima-ADN formado por la ADN girasa o la topoisomerasa IV, estabilizando el intermedio de ADN escindido de modo que se acumulan roturas de doble cadena y la replicación se detiene; el complejo ternario atrapado, más que la simple inhibición enzimática, subyace a su acción bactericida (Drlica & Zhao, 1997). La girasa es generalmente el objetivo principal en bacterias Gram-negativas y la topoisomerasa IV en muchas bacterias Gram-positivas, y la afinidad relativa ayuda a explicar el espectro. Los estudios de relación estructura-actividad muestran que los sustituyentes alrededor del núcleo bicíclico de quinolona modulan la potencia, el espectro y la farmacocinética, siendo el flúor en C-6 y los sistemas de anillo en C-7 especialmente influyentes (Domagala & Hagen, 2014). La resistencia surge principalmente a través de mutaciones puntuales en las enzimas diana y mediante una acumulación intracelular reducida (Hooper, 1999).
Clinical relevance
Las fluoroquinolonas se encuentran entre las clases de antibacterianos más estudiadas, y la comprensión de su mecanismo y las toxicidades de efecto de clase forma parte de la educación farmacológica y la evaluación de la evidencia. Esta descripción general describe cómo funciona la clase y por qué los reguladores han señalado ciertos efectos adversos; no es una recomendación de prescripción o tratamiento individualizado (Owens & Ambrose, 2005).
Evidence & guidelines
La comprensión mecanicista se basa en revisiones de enzimología y microbiología (Drlica & Zhao, 1997; Hooper, 1999), mientras que la caracterización de la seguridad se basa en la farmacovigilancia y las revisiones de seguridad de la clase (Owens & Ambrose, 2005). Las agencias reguladoras han emitido repetidas comunicaciones de seguridad a nivel de clase sobre las fluoroquinolonas; el texto específico de las guías actuales debe consultarse directamente en lugar de resumirse aquí.
History
La clase desciende del ácido nalidíxico, un subproducto de la síntesis de cloroquina de la década de 1960 con una actividad modesta contra Gram-negativos. La adición de un flúor en C-6 y una piperazina en C-7 produjo norfloxacino y luego ciprofloxacino, ampliando drásticamente el espectro y la potencia; fluoroquinolonas 'respiratorias' posteriores extendieron la cobertura a Gram-positivos y atípicos. El reconocimiento concomitante de las toxicidades características de la clase redefinió cómo se posicionan estos fármacos en la terapia.
Key figures
- Karl Drlica
- David C. Hooper
- John M. Domagala
Related topics
Seminal works
- drlica-zhao-1997
- hooper-1999
Frequently asked questions
- ¿Qué convierte a una quinolona en una 'fluoroquinolona'?
- La adición de un átomo de flúor (típicamente en la posición C-6) al núcleo de quinolona, lo que históricamente mejoró la potencia y amplió el espectro antibacteriano en comparación con las quinolonas no fluoradas anteriores, como el ácido nalidíxico.
- ¿Por qué se denominan las fluoroquinolonas inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos?
- Porque actúan sobre las enzimas bacterianas (ADN girasa y topoisomerasa IV) que gestionan la topología del ADN durante la replicación, bloqueando la síntesis de ADN en lugar de, por ejemplo, la síntesis de la pared celular o de proteínas.