Envejecimiento Epigenético y Relojes de Envejecimiento

El envejecimiento epigenético se refiere a los cambios sistemáticos en el epigenoma —más prominentemente en los patrones de metilación del ADN— que acompañan al envejecimiento cronológico. Los relojes de envejecimiento epigenético transforman estos cambios en una estimación cuantitativa de la edad biológica, utilizando los niveles de metilación en sitios seleccionados para predecir la edad y, en algunos casos, para señalar un envejecimiento acelerado en relación con la edad cronológica.

Definition

Un reloj de envejecimiento epigenético es un modelo estadístico que estima la edad biológica a partir de los niveles de metilación del ADN en un conjunto definido de sitios CpG; la diferencia entre la edad predicha (epigenética) y la edad cronológica —la aceleración de la edad epigenética— se estudia como un marcador candidato del envejecimiento biológico y del riesgo para la salud.

Scope

Esta entrada aborda cómo la metilación cambia con la edad, cómo se construyen e interpretan los relojes multisitio, la distinción entre los predictores de la edad cronológica y los biomarcadores orientados a la mortalidad, y el lugar de la alteración epigenética entre los sellos distintivos más amplios del envejecimiento. Es un tratamiento de referencia de la ciencia y no constituye una base para la evaluación de la salud individual o las afirmaciones antienvejecimiento.

Core questions

• ¿Cómo cambia sistemáticamente el metiloma con la edad?
• ¿Cómo se construyen y validan los relojes epigenéticos en diferentes tejidos?
• ¿Qué predice la aceleración de la edad epigenética y con qué fiabilidad?
• ¿Es el envejecimiento epigenético una causa, una consecuencia o un correlato del envejecimiento?

Key concepts

• Edad de metilación del ADN (edad DNAm)
• Aceleración de la edad epigenética
• Relojes multitejido versus monotecido
• Relojes de primera generación versus relojes basados en la mortalidad
• Alteración epigenética como sello distintivo del envejecimiento
• Selección de sitios CpG mediante regresión penalizada

Mechanisms

Con la edad, el metiloma experimenta cambios característicos —hipometilación global junto con hipermetilación focal en sitios CpG específicos— y estas alteraciones epigenéticas se reconocen como uno de los sellos distintivos del envejecimiento (López-Otín et al., 2013). Los relojes de envejecimiento explotan esta regularidad seleccionando sitios CpG cuya metilación sigue la edad cronológica y combinándolos con regresión penalizada en un predictor de edad. El reloj multitejido de Horvath (2013) estima la edad en muchos tipos de tejidos a partir de 353 CpGs, mientras que el reloj de Hannum et al. (2013) se derivó en sangre; relojes posteriores de 'segunda generación' se entrenaron con resultados de mortalidad y salud en lugar de solo la edad cronológica (Horvath & Raj, 2018). Los impulsores biológicos que vinculan estas marcas con el proceso de envejecimiento aún se están dilucidando.

Clinical relevance

Los relojes epigenéticos son herramientas de investigación para el estudio del envejecimiento biológico y la salud poblacional, y la aceleración de la edad epigenética se ha asociado con resultados de salud en estudios observacionales. Esta entrada describe la ciencia; no respalda las pruebas de edad epigenética para el diagnóstico individual, el pronóstico o la intervención antienvejecimiento.

Epidemiology

Los relojes epigenéticos se han aplicado en grandes cohortes, donde la aceleración de la edad epigenética muestra asociaciones con la mortalidad, enfermedades relacionadas con la edad y exposiciones como el tabaquismo y la obesidad, aunque los tamaños del efecto y la utilidad clínica varían según el reloj y la población (Horvath & Raj, 2018). Las estimaciones dependen del tejido, la plataforma de micromatrices (array) y el resultado en el que se entrenó un reloj.

History

Se observaron cambios de metilación relacionados con la edad antes de que existieran los relojes, pero la predicción cuantitativa llegó en 2013 con dos modelos de referencia: el reloj basado en sangre de Hannum y sus colegas y el reloj multitejido de Horvath (Hannum et al., 2013; Horvath, 2013). La conceptualización de la alteración epigenética como un sello distintivo del envejecimiento (López-Otín et al., 2013) estableció el contexto conceptual, y la posterior revisión de la 'teoría del reloj epigenético del envejecimiento' consolidó el campo (Horvath & Raj, 2018).

Debates

¿Mide la edad epigenética el envejecimiento en sí mismo o simplemente se correlaciona con él?

Los relojes predicen la edad cronológica con precisión y la aceleración de la edad se asocia con resultados, pero si los cambios de metilación subyacentes impulsan el envejecimiento, lo registran pasivamente o reflejan cambios en la composición celular sigue sin resolverse y limita la interpretación causal.

Key figures

• Steve Horvath
• Gregory Hannum
• Kang Zhang
• Kenneth Raj
• Carlos López-Otín

Seminal works

• hannum-2013
• horvath-2013
• horvath-raj-2018

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre la edad epigenética y la edad cronológica?

La edad cronológica es el tiempo transcurrido desde el nacimiento, mientras que la edad epigenética es una estimación de la edad biológica derivada de los patrones de metilación del ADN; cuando la edad epigenética supera la edad cronológica, esto se denomina aceleración de la edad epigenética y se estudia como un posible marcador de un envejecimiento biológico más rápido.

¿Puede un reloj epigenético decir cuánto tiempo vivirá alguien?

No. Los relojes epigenéticos describen asociaciones a nivel poblacional entre la aceleración de la edad y resultados como el riesgo de mortalidad; son herramientas de investigación y no predicen la esperanza de vida de un individuo ni guían las decisiones de salud personales.