Relaciones Dosis-Respuesta

Una relación dosis-respuesta describe cómo la probabilidad o magnitud de un efecto cambia a medida que aumenta la dosis de un agente. En salud ambiental, es el puente cuantitativo entre una exposición estimada y un efecto en la salud esperado, y moldea cómo se razonan los umbrales y los niveles aceptables.

Definition

Una relación dosis-respuesta es la asociación entre la cantidad de un agente recibido (dosis) y la respuesta biológica resultante, expresada como una curva que relaciona la dosis con la probabilidad (cuantal) o la magnitud (graduada) de un efecto.

Scope

El tema abarca la forma y la interpretación de las curvas dosis-respuesta (y exposición-respuesta), la distinción entre modelos de umbral y sin umbral (lineal sin umbral), los puntos de partida utilizados para resumirlos, como el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) y la dosis de referencia (BMD), y el debate sobre el comportamiento a dosis bajas. Es un tratamiento de referencia y no establece ni recomienda límites de exposición.

Core questions

• ¿Cómo cambia la magnitud o probabilidad del efecto con la dosis?
• ¿Existe un umbral por debajo del cual no se produce ningún efecto, o el riesgo se extiende a las dosis más bajas?
• ¿Cómo se resumen los datos de dosis-respuesta en un punto de partida para la evaluación?
• ¿Por qué las extrapolaciones a dosis bajas conllevan la mayor incertidumbre?

Key concepts

• Dosis-respuesta graduada versus cuantal
• Dosis umbral
• Nivel sin efecto adverso observado (NOAEL)
• Nivel de efecto adverso observado más bajo (LOAEL)
• Dosis de referencia (BMD)
• Modelo lineal sin umbral
• Extrapolación a dosis bajas e incertidumbre

Mechanisms

A medida que aumenta la dosis, se activan más dianas moleculares y la respuesta se incrementa, produciendo una curva que suele ser sigmoidal en una escala logarítmica de dosis. Las respuestas graduadas describen un aumento de la magnitud en un individuo o en la media de una población; las respuestas cuantales describen la proporción creciente de una población que cruza un efecto definido. Para muchos efectos no carcinogénicos, se asume un umbral, resumido por un NOAEL/LOAEL o, de manera más robusta, por una dosis de referencia modelada (Crump 1984; Klaassen 2018). Para algunos agentes, particularmente carcinógenos genotóxicos, se utiliza un modelo lineal sin umbral, lo que implica que el riesgo persiste a dosis bajas. Empíricamente, los gradientes de exposición-respuesta, como la relación inversa entre el manganeso en el agua y las puntuaciones cognitivas de los niños, ilustran cómo los datos observacionales informan la forma de la curva (Bouchard 2011).

Clinical relevance

La relación dosis-respuesta determina cómo las estimaciones de exposición se traducen en efectos esperados en la salud de la población y enmarca si se puede definir un nivel 'seguro'. Esta entrada explica cómo funciona ese razonamiento con el propósito de evaluar la evidencia; no proporciona límites de exposición, umbrales de cribado ni consejos de tratamiento individual.

Epidemiology

Los gradientes de exposición-respuesta observados son una hebra clave de evidencia para la causalidad ambiental, ya que una relación monotónica fortalece la interpretación causal (Bouchard 2011). A escala poblacional, la gran contribución ambiental a la enfermedad implica que incluso riesgos modestos por unidad pueden conllevar una carga agregada sustancial (Rappaport & Smith 2010).

Evidence & guidelines

La evaluación dosis-respuesta es el segundo paso formal del marco de evaluación de riesgos del NRC de 1983, donde se derivan puntos de partida como el NOAEL y la dosis de referencia, y se explicitan las suposiciones de extrapolación a dosis bajas (NRC 1983; Crump 1984).

History

La idea de la dosis-respuesta desciende del dictado de Paracelso de que la dosis hace el veneno y fue formalizada en la farmacología y toxicología del siglo XX. El enfoque NOAEL/LOAEL dominó la práctica regulatoria hasta que el método de dosis de referencia de Crump de 1984 ofreció una alternativa basada en modelos que utiliza toda la curva, y el debate sobre el comportamiento de umbral versus lineal sin umbral a dosis bajas ha continuado desde entonces.

Debates

Comportamiento a dosis bajas de umbral versus sin umbral (y hormético)

Si los efectos tienen un umbral verdadero, siguen una relación lineal sin umbral, o incluso invierten su dirección a dosis muy bajas, es algo no resuelto y específico del agente; la elección afecta fuertemente el riesgo estimado a dosis bajas y la interpretación de los niveles 'seguros'.

Key figures

• Kenny Crump
• Maryse Bouchard
• Curtis Klaassen

Seminal works

• crump-1984
• nrc-1983

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre una dosis-respuesta graduada y una cuantal?

Una dosis-respuesta graduada mide cómo la magnitud de un efecto aumenta con la dosis en un individuo o como promedio poblacional, mientras que una dosis-respuesta cuantal mide la proporción de una población que cruza un efecto definido de todo o nada a medida que aumenta la dosis.

¿Qué es una dosis de referencia?

Una dosis de referencia es una dosis estimada a partir de un modelo de toda la curva dosis-respuesta para producir un pequeño aumento predefinido en la respuesta; es un punto de partida más fundamentado estadísticamente que un único NOAEL porque utiliza todos los datos.