Metabolismo y Regulación del Colesterol

El colesterol es un esterol de membrana esencial y el precursor de hormonas esteroides, ácidos biliares y vitamina D. Sus niveles celulares y en todo el organismo se mantienen dentro de límites estrictos mediante un sistema de retroalimentación que equilibra la síntesis de novo, la captación mediada por receptores de lipoproteínas circulantes y la exportación, siendo la HMG-CoA reductasa la enzima limitante de la velocidad y farmacológicamente central.

Definition

El metabolismo del colesterol es el conjunto integrado de vías que rigen la síntesis de colesterol (la vía del mevalonato a partir de acetil-CoA, controlada por la HMG-CoA reductasa), su captación en las células a través de los receptores de LDL, su conversión en ácidos biliares y esteroides, y su exportación, todo coordinado por una retroalimentación de detección de esteroles que ajusta la síntesis y la captación para mantener un pool de esteroles estable.

Scope

La entrada abarca la vía biosintética desde el acetil-CoA hasta el colesterol, la regulación de la HMG-CoA reductasa, el sistema de detección SREBP-SCAP-INSIG, la captación de LDL mediada por receptores y los principios del transporte inverso de colesterol. Es una referencia bioquímica y fisiológica y no proporciona orientación sobre el manejo de los niveles de colesterol en individuos.

Core questions

• ¿Cuál es el paso limitante de la velocidad en la síntesis de colesterol y cómo se controla?
• ¿Cómo detectan las células los niveles de esteroles y ajustan la síntesis y la captación en consecuencia?
• ¿Cómo la endocitosis mediada por receptores de LDL entrega colesterol a las células?
• ¿Cómo se devuelve el exceso de colesterol de los tejidos periféricos al hígado?

Key concepts

• Vía del mevalonato
• HMG-CoA reductasa (enzima limitante de la velocidad)
• Detección de esteroles por SREBP, SCAP e INSIG
• Receptor de LDL y endocitosis mediada por receptores
• Transporte inverso de colesterol y HDL
• Síntesis de ácidos biliares y hormonas esteroides
• Estatinas como inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Key theories

Control por retroalimentación mediado por receptores del colesterol

Brown y Goldstein demostraron que las células captan colesterol a través del receptor de LDL y que la carga de esteroles resultante retroalimenta para suprimir tanto la síntesis endógena como la expresión adicional del receptor, definiendo el bucle homeostático central del equilibrio del colesterol.

Interruptor de detección de esteroles SREBP-SCAP-INSIG

Cuando los esteroles de membrana disminuyen, la proteína escolta SCAP libera SREBP del retículo endoplasmático al Golgi para su activación proteolítica, activando la síntesis de colesterol y ácidos grasos; los esteroles en aumento retienen el complejo a través de INSIG, desactivando el programa.

Mechanisms

El colesterol se sintetiza a través de la vía del mevalonato: unidades de acetil-CoA forman HMG-CoA, que la HMG-CoA reductasa reduce a mevalonato en el paso comprometido y limitante de la velocidad, seguido de una serie de condensaciones que producen escualeno y, finalmente, colesterol. La célula monitoriza su contenido de esteroles a través del sistema SCAP-INSIG en el retículo endoplasmático: los niveles bajos de esteroles permiten que SCAP escolte a SREBP al Golgi, donde las proteasas liberan el factor de transcripción activo que induce la HMG-CoA reductasa y el receptor de LDL; los niveles altos de esteroles retienen el complejo y también aceleran la degradación de la reductasa, proporcionando una retroalimentación estricta. Las células obtienen colesterol adicional mediante la endocitosis mediada por el receptor de LDL, la vía que Brown y Goldstein definieron. El colesterol periférico excedente se transfiere a HDL y se devuelve al hígado para su excreción como ácidos biliares (transporte inverso de colesterol). Las estatinas actúan inhibiendo competitivamente la HMG-CoA reductasa, disminuyendo los esteroles intracelulares y, por lo tanto, regulando al alza los receptores de LDL.

Clinical relevance

El metabolismo del colesterol subyace a la biología de la aterosclerosis, la hipercolesterolemia familiar (causada por defectos en el receptor de LDL) y el mecanismo de acción de los fármacos estatinas, y proporciona la base para comprender la producción de ácidos biliares y hormonas esteroides. Esta entrada describe la regulación normal y los objetivos farmacológicos con fines de referencia y educación; no es una guía para diagnosticar o tratar la dislipidemia en ningún individuo.

History

Konrad Bloch y Feodor Lynen cartografiaron la larga ruta biosintética del acetato al colesterol a mediados del siglo XX, trabajo reconocido con el Premio Nobel de 1964. Brown y Goldstein definieron la vía del receptor de LDL y su control por retroalimentación en las décadas de 1970 y 1980, obteniendo el Premio Nobel de 1985, y su posterior identificación del sistema SREBP-SCAP-INSIG explicó el sensor molecular de esteroles. Paralelamente, el descubrimiento de las primeras estatinas por Akira Endo tradujo la inhibición de la HMG-CoA reductasa en terapia.

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Konrad Bloch
• Feodor Lynen
• Akira Endo

Seminal works

• brown-goldstein-1986
• brown-goldstein-1999
• horton-2002

Frequently asked questions

¿Cuál es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de colesterol?

La HMG-CoA reductasa, que convierte el HMG-CoA en mevalonato, es la enzima comprometida y limitante de la velocidad; es el objetivo de los fármacos estatinas y está estrictamente regulada por los niveles celulares de esteroles.

¿Cómo evitan las células producir demasiado colesterol?

Un sistema de detección de esteroles (SCAP-INSIG-SREBP) suprime tanto la síntesis de colesterol como la expresión del receptor de LDL cuando los esteroles intracelulares son altos, y acelera la degradación de la HMG-CoA reductasa, proporcionando un control por retroalimentación.