Metabolismo de los cuerpos cetónicos

Los cuerpos cetónicos (acetoacetato, beta-hidroxibutirato y acetona) son combustibles hidrosolubles producidos por el hígado a partir de acetil-CoA cuando la oxidación de ácidos grasos es alta y los carbohidratos son escasos. Se exportan al cerebro, corazón y músculo esquelético, donde se reconvierten en acetil-CoA para obtener energía, lo que permite al cuerpo ahorrar glucosa durante el ayuno, el ejercicio prolongado y el período neonatal.

Definition

El metabolismo de los cuerpos cetónicos comprende la cetogénesis, la vía mitocondrial hepática que condensa el acetil-CoA en acetoacetato y beta-hidroxibutirato (con la HMG-CoA sintasa como enzima reguladora), y la cetólisis, la vía extrahepática que reactiva estos cuerpos a acetil-CoA para su oxidación en el ciclo del ácido cítrico.

Scope

La entrada abarca la cetogénesis hepática a partir de acetil-CoA, la cetólisis periférica, las condiciones hormonales y metabólicas que activan la producción de cetonas, y el papel emergente del beta-hidroxibutirato como molécula señalizadora. Distingue la cetosis fisiológica de la cetoacidosis patológica a nivel conceptual. Es una referencia bioquímica y no proporciona orientación sobre el manejo de la cetoacidosis o las dietas cetogénicas.

Core questions

• ¿Bajo qué condiciones metabólicas produce el hígado cuerpos cetónicos?
• ¿Cuál es la enzima reguladora de la cetogénesis?
• ¿Por qué el hígado puede producir cuerpos cetónicos pero no utilizarlos?
• ¿Cómo convierten los tejidos periféricos los cuerpos cetónicos de nuevo en combustible utilizable?

Key concepts

• Acetoacetato, beta-hidroxibutirato y acetona
• HMG-CoA sintasa (mitocondrial, reguladora de la velocidad de la cetogénesis)
• Cetogénesis en las mitocondrias hepáticas
• Cetólisis y el papel de la SCOT (tioforasa)
• Ahorro de glucosa durante el ayuno
• Cetosis fisiológica versus cetoacidosis diabética
• Señalización por beta-hidroxibutirato

Key theories

La cetogénesis como desbordamiento de la oxidación hepática de ácidos grasos

Cuando el ayuno impulsa altas tasas de beta-oxidación hepática y el oxaloacetato se desvía hacia la gluconeogénesis, el acetil-CoA se acumula más allá de la capacidad del ciclo del ácido cítrico y se redirige hacia los cuerpos cetónicos, por lo que la cetogénesis sigue las mismas señales reguladoras (malonil-CoA bajo, alto flujo de ácidos grasos) que rigen la oxidación.

El beta-hidroxibutirato como metabolito señalizador

Más allá de su papel como combustible, el beta-hidroxibutirato actúa como un inhibidor endógeno de las histonas desacetilasas de clase I y como ligando para ciertos receptores, vinculando el estado metabólico de ayuno con cambios en la expresión génica y la señalización.

Mechanisms

Durante el ayuno o la restricción de carbohidratos, la insulina baja y el glucagón alto promueven la lipólisis adiposa y la oxidación hepática de ácidos grasos, aumentando el acetil-CoA mitocondrial. Dado que el oxaloacetato es consumido por la gluconeogénesis, no todo el acetil-CoA puede entrar en el ciclo del ácido cítrico, por lo que dos moléculas de acetil-CoA se condensan para formar acetoacetil-CoA, que la HMG-CoA sintasa mitocondrial (el paso regulador) convierte en HMG-CoA; la HMG-CoA liasa libera entonces acetoacetato, que se reduce reversiblemente a beta-hidroxibutirato o se descarboxila espontáneamente a acetona. Estos cuerpos cetónicos entran en la sangre y son captados por los tejidos extrahepáticos, donde el beta-hidroxibutirato se reoxida a acetoacetato, se activa a acetoacetil-CoA por la succinil-CoA:3-cetoácido CoA transferasa (SCOT), y se divide en dos moléculas de acetil-CoA para su oxidación. El hígado no puede utilizar los cuerpos cetónicos para obtener energía porque carece de SCOT, lo que asegura que siga siendo un exportador neto.

Clinical relevance

El metabolismo de los cuerpos cetónicos explica cómo se alimenta el cerebro durante el ayuno prolongado, la base de la cetosis nutricional y, en el extremo patológico, la producción incontrolada de cetonas en la cetoacidosis diabética cuando la insulina está ausente. Esta entrada presenta la fisiología y bioquímica normales como referencia y para fines educativos, y no constituye una base para diagnosticar o manejar la cetoacidosis ni para prescribir regímenes dietéticos.

History

Los cuerpos cetónicos fueron considerados durante mucho tiempo principalmente como subproductos tóxicos observados en la diabetes, pero la fisiología de mediados del siglo XX, incluyendo el trabajo de Krebs y de Williamson, los estableció como combustibles respiratorios normales e importantes, notablemente para el cerebro durante la inanición, como lo demostraron los estudios de ayuno de Cahill. McGarry y Foster integraron la cetogénesis en el esquema regulador más amplio de la oxidación hepática de ácidos grasos, y trabajos más recientes han revelado los papeles del beta-hidroxibutirato como molécula señalizadora.

Key figures

• J. Denis McGarry
• Daniel Foster
• Dennis Williamson
• Hans Krebs

Seminal works

• mcgarry-foster-1980
• robinson-williamson-1980
• puchalska-crawford-2017

Frequently asked questions

¿Por qué el hígado puede producir cuerpos cetónicos pero no utilizarlos?

El hígado carece de la enzima succinil-CoA:3-cetoácido CoA transferasa (SCOT) necesaria para reactivar el acetoacetato a acetoacetil-CoA, por lo que exporta los cuerpos cetónicos a otros tejidos en lugar de oxidarlos él mismo.

¿La producción de cuerpos cetónicos es normal o un signo de enfermedad?

Una cetogénesis modesta es una respuesta fisiológica normal al ayuno, al ejercicio prolongado o a una ingesta baja de carbohidratos; solo cuando la producción de cetonas es incontrolada, como en la deficiencia de insulina, puede progresar a una cetoacidosis perjudicial.