Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa (Estatinas)

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, comúnmente denominados estatinas, constituyen la clase fundamental de fármacos hipolipemiantes. Inhiben competitivamente la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima limitante de la velocidad de la síntesis hepática de colesterol, lo que reduce el colesterol intracelular y regula al alza los receptores de LDL, de modo que se elimina más lipoproteína de baja densidad de la sangre.

Definition

Las estatinas son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa que reducen la síntesis hepática de colesterol, aumentan la expresión hepática del receptor de LDL y, por lo tanto, reducen el colesterol LDL circulante, con una reducción demostrada de los eventos cardiovasculares ateroscleróticos.

Scope

El tema abarca la diana enzimática y el mecanismo de las estatinas, su efecto sobre las lipoproteínas plasmáticas, la evidencia de ensayos aleatorizados que vincula la terapia con estatinas con un menor número de eventos cardiovasculares y su lugar en las guías de dislipidemia. Es una referencia metodológica y farmacológica y no proporciona instrucciones de dosificación ni de tratamiento individualizado.

Core questions

• ¿Cómo la inhibición de la HMG-CoA reductasa reduce el colesterol LDL circulante?
• ¿Cuál es la relación dosis-respuesta entre la reducción del LDL y la reducción de eventos cardiovasculares?
• ¿Qué efectos pleiotrópicos y adversos se atribuyen a las estatinas?
• ¿Cómo posicionan las guías a las estatinas en la prevención primaria y secundaria?

Key concepts

• HMG-CoA reductasa como enzima limitante de la velocidad
• Inhibición enzimática competitiva
• Regulación al alza del receptor de LDL
• Vía del mevalonato
• Reducción proporcional de eventos por unidad de reducción de LDL
• Intensidad de la estatina (baja, moderada, alta)

Key theories

Mecanismo de regulación al alza del receptor de LDL

Al inhibir la enzima limitante de la velocidad de la biosíntesis del colesterol, las estatinas reducen los niveles intracelulares de esteroles, lo que activa la transcripción del receptor de LDL mediada por SREBP; el aumento resultante de los receptores hepáticos de LDL mejora la depuración de las partículas de LDL circulantes.

Mechanisms

Las estatinas ocupan el sitio activo de la HMG-CoA reductasa y bloquean competitivamente la conversión de HMG-CoA a mevalonato, el paso comprometido de la vía biosintética del colesterol, cuya química fue dilucidada en los estudios clásicos de la síntesis de esteroles. La disminución del colesterol intracelular hepático libera proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles, que regulan al alza la transcripción del receptor de LDL; un mayor número de receptores de LDL en la superficie aumenta la depuración de LDL y sus precursores del plasma, reduciendo el colesterol LDL. La reducción del flujo a través de la vía del mevalonato también se invoca para explicar los efectos pleiotrópicos propuestos sobre la inflamación y la función endotelial, aunque estos son secundarios a la acción hipolipemiante.

Clinical relevance

Las estatinas son fundamentales para la prevención cardiovascular basada en la evidencia, y grandes metaanálisis demuestran que la reducción de eventos vasculares mayores es proporcional a la reducción absoluta del colesterol LDL. Esta entrada resume esa evidencia a nivel poblacional y el mecanismo del fármaco como referencia educativa; no es una guía para prescribir, monitorizar o manejar a un paciente individual.

Epidemiology

Las estatinas se encuentran entre los fármacos más prescritos a nivel mundial. El metaanálisis de los Cholesterol Treatment Trialists de más de 170.000 participantes en 26 ensayos aleatorizados demostró que una reducción más intensiva del LDL reduce aún más los eventos vasculares mayores, con un beneficio proporcional consistente en todos los niveles de riesgo basal y con un perfil de seguridad aceptable a nivel poblacional.

History

La vía a la que se dirigen las estatinas fue cartografiada durante la dilucidación de la biosíntesis del colesterol a mediados del siglo XX, lo que le valió a Konrad Bloch una parte del Premio Nobel de 1964 e identificó la HMG-CoA reductasa como la enzima limitante de la velocidad. El aislamiento de inhibidores fúngicos de la reductasa por Akira Endo en la década de 1970 abrió el camino a las primeras estatinas clínicas, y los ensayos aleatorizados posteriores y sus metaanálisis establecieron la clase como la base de la terapia hipolipemiante, ahora codificada en las guías internacionales de dislipidemia.

Debates

¿Cuán reales y cuán frecuentes son los síntomas musculares asociados a las estatinas?

Las quejas musculares reportadas son comunes en entornos observacionales, pero los datos de ensayos ciegos y metaanalíticos sugieren que gran parte de la carga de síntomas no es atribuible al fármaco en sí; la distinción entre miopatía verdadera y efectos nocebo sigue siendo objeto de debate.

Key figures

• Konrad Bloch
• Akira Endo
• Joseph Goldstein
• Michael Brown
• Colin Baigent

Seminal works

• bloch-1965
• ctt-2010

Frequently asked questions

¿Por qué las estatinas también aumentan el número de receptores de LDL?

La reducción del colesterol intracelular en el hígado activa factores de transcripción (SREBP) que aumentan la producción de receptores de LDL, por lo que el hígado extrae más LDL de la sangre, un efecto que amplifica la reducción directa de la síntesis de colesterol.

¿Es el beneficio cardiovascular de las estatinas proporcional a la cantidad de LDL que se reduce?

La evidencia combinada de ensayos aleatorizados indica que los eventos vasculares mayores disminuyen en proporción a la reducción absoluta del colesterol LDL, lo que apoya la reducción del LDL como el principal mecanismo de beneficio.