Betaoxidación de los ácidos grasos

La betaoxidación es la vía catabólica cíclica que degrada los ácidos grasos de dos carbonos en dos carbonos, liberando acetil-CoA junto con transportadores de electrones reducidos (NADH y FADH2). Es la ruta principal por la cual el corazón, el músculo esquelético y el hígado extraen energía de las grasas, y se convierte en la fuente de combustible dominante durante el ayuno, el ejercicio prolongado y la restricción de carbohidratos.

Definition

La betaoxidación es la vía catabólica mitocondrial (y, para sustratos de cadena muy larga, peroxisomal) en la que un acil-CoA graso activado experimenta ciclos repetidos de oxidación, hidratación, una segunda oxidación y escisión tiolítica, cada ciclo acorta la cadena en dos carbonos y produce un acetil-CoA, un FADH2 y un NADH.

Scope

Esta entrada abarca la activación y la importación mitocondrial de ácidos grasos a través del transbordador de carnitina, los cuatro pasos enzimáticos de cada ciclo de betaoxidación, el rendimiento energético y la regulación recíproca que coordina la oxidación con la síntesis. Trata brevemente la oxidación peroxisomal de ácidos grasos de cadena muy larga y se centra en la vía mitocondrial. Es una referencia bioquímica, no una guía clínica sobre los trastornos de la oxidación de ácidos grasos.

Core questions

• ¿Cómo atraviesan los ácidos grasos de cadena larga la membrana mitocondrial interna?
• ¿Cuáles son los cuatro pasos químicos de un ciclo de betaoxidación y qué enzimas los catalizan?
• ¿Cómo se controla la tasa de betaoxidación en relación con la síntesis de ácidos grasos?
• ¿Cómo se procesan de manera diferente los ácidos grasos de cadena impar e insaturados?

Key concepts

• Activación de acil-CoA graso
• Transbordador de carnitina (CPT1, CPT2, translocasa de carnitina-acilcarnitina)
• Acil-CoA deshidrogenasa, enoil-CoA hidratasa, hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, tiolasa
• Rendimiento de acetil-CoA, NADH, FADH2
• Inhibición de la CPT1 por malonil-CoA
• Oxidación peroxisomal de ácidos grasos de cadena muy larga
• Procesamiento de ácidos grasos de cadena impar e insaturados

Key theories

El transbordador de carnitina como paso de entrada regulado

El acil-CoA graso de cadena larga no puede atravesar directamente la membrana mitocondrial interna; la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1) lo convierte en acilcarnitina para su transporte, y debido a que la CPT1 es inhibida por el malonil-CoA, este paso es el sitio principal donde la oxidación se desactiva cuando la síntesis está activa.

Mechanisms

Un ácido graso libre se activa primero a acil-CoA graso por la acil-CoA sintetasa a expensas de dos enlaces fosfato de alta energía. El acil-CoA de cadena larga es luego importado a la matriz mitocondrial por el transbordador de carnitina: la CPT1 en la membrana externa forma acilcarnitina, una translocasa la intercambia a través de la membrana interna, y la CPT2 regenera el acil-CoA en el interior. Cada ciclo de betaoxidación consta de cuatro reacciones: una acil-CoA deshidrogenasa dependiente de FAD introduce un doble enlace trans, la enoil-CoA hidratasa añade agua, una 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa dependiente de NAD+ oxida el grupo hidroxilo a un grupo ceto, y la tiolasa escinde el acetil-CoA, dejando un acil-CoA graso acortado en dos carbonos para reingresar al ciclo. El acetil-CoA alimenta el ciclo del ácido cítrico (o la cetogénesis en el hígado), mientras que el NADH y el FADH2 impulsan la fosforilación oxidativa. El flujo está regulado por el control de la CPT1 por el malonil-CoA y por la proteína quinasa activada por AMP, que disminuye el malonil-CoA cuando la energía celular es baja y, por lo tanto, promueve la oxidación.

Clinical relevance

La betaoxidación suministra una gran fracción de la energía cardíaca y hepática y es el contexto metabólico para los trastornos hereditarios de la oxidación de ácidos grasos (como la deficiencia de MCAD) y para comprender por qué el ayuno aumenta la dependencia de las grasas como combustible. Esta entrada presenta la vía normal y su regulación con fines de referencia y educación; no proporciona criterios de diagnóstico ni consejos de manejo para ningún individuo.

History

Franz Knoop dedujo la naturaleza escalonada de dos carbonos de la degradación de ácidos grasos en 1904 utilizando ácidos grasos marcados con fenilo, acuñando la idea de la oxidación en el carbono beta. El detalle enzimático surgió con el descubrimiento de la coenzima A y el ciclo del ácido cítrico a mediados del siglo XX, y la lógica reguladora que vincula la oxidación con la síntesis a través del malonil-CoA y el transbordador de carnitina fue establecida por McGarry y Foster en 1980. Trabajos posteriores situaron a la proteína quinasa activada por AMP como el sensor de energía celular que ajusta este equilibrio.

Key figures

• Franz Knoop
• J. Denis McGarry
• Daniel Foster
• D. Grahame Hardie

Seminal works

• mcgarry-foster-1980

Frequently asked questions

¿Por qué la vía se llama betaoxidación?

La oxidación ocurre en el carbono beta de la cadena acil graso (el tercer carbono, contando el carbono carboxilo como C1), que se convierte en un grupo ceto antes de que la cadena sea escindida, por lo que la vía recibe su nombre por la posición del carbono oxidado.

¿Por qué los ácidos grasos deben usar el transbordador de carnitina para entrar en las mitocondrias?

La membrana mitocondrial interna es impermeable al acil-CoA de cadena larga, por lo que el transbordador de carnitina lo convierte en acilcarnitina para su transporte; este paso es también un punto de control regulador clave, ya que la CPT1 es inhibida por el malonil-CoA cuando la síntesis de ácidos grasos está activa.