Proteínas de la familia BCL-2 y apoptosis mitocondrial

La familia de proteínas BCL-2 regula la vía intrínseca mitocondrial de la apoptosis al controlar la permeabilización de la membrana mitocondrial externa. El equilibrio entre los miembros pro-supervivencia y los miembros pro-muerte determina si una célula cruza el umbral para iniciar la muerte celular.

Definition

Las proteínas de la familia BCL-2 son un grupo de reguladores estructuralmente relacionados, que comparten dominios de homología BCL-2 (BH), y que incluyen miembros antiapoptóticos, miembros efectores proapoptóticos y miembros proapoptóticos exclusivos de BH3 (BH3-only), cuya interacción neta controla la permeabilización de la membrana mitocondrial externa y, por lo tanto, la vía apoptótica intrínseca.

Scope

Esta entrada aborda las tres clases funcionales de la familia BCL-2, cómo regulan la permeabilización de la membrana mitocondrial externa, la liberación de citocromo c y otros factores apoptogénicos, y cómo esta vía intrínseca se integra con el resto de la maquinaria apoptótica. Complementa las entradas sobre caspasas y receptores de muerte. Es una entrada de referencia mecanicista, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Cómo deciden los miembros de la familia BCL-2 si una célula vive o muere?
• ¿Cuáles son las tres clases funcionales y cómo interactúan?
• ¿Cómo se permeabiliza la membrana mitocondrial externa?
• ¿Cómo se conecta esta vía intrínseca con la activación de caspasas?

Key concepts

• Miembros antiapoptóticos (p. ej., BCL-2, BCL-XL, MCL-1)
• Efectores proapoptóticos (BAX, BAK)
• Proteínas BH3-only (p. ej., BID, BIM, PUMA, NOXA)
• Permeabilización de la membrana mitocondrial externa (MOMP)
• Liberación de citocromo c
• Interacciones del dominio BH3
• Umbral de supervivencia y compromiso con la muerte

Mechanisms

La familia comprende miembros antiapoptóticos que promueven la supervivencia, los efectores proapoptóticos BAX y BAK que pueden permeabilizar la membrana mitocondrial externa, y proteínas BH3-only que actúan como sensores de estrés río arriba (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010). Cuando las señales pro-muerte dominan, BAX y BAK oligomerizan para permeabilizar la membrana mitocondrial externa, liberando citocromo c y otros factores al citosol; el citocromo c impulsa entonces el ensamblaje del apoptosoma y la activación de la caspasa-9, vinculando la familia BCL-2 con las caspasas ejecutoras (Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). La abundancia relativa y las interacciones de unión de los miembros proapoptóticos y antiapoptóticos establecen un umbral que determina si la célula se compromete con la muerte.

Clinical relevance

La sobreexpresión de miembros antiapoptóticos de la familia BCL-2 ayuda a las células cancerosas a evadir la muerte y resistir la terapia, razón por la cual la familia es un concepto central para comprender la evasión de la apoptosis y la justificación de los agentes que imitan las proteínas BH3-only (Youle & Strasser, 2008). Esta entrada describe mecanismos y no constituye una base para decisiones de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

El contenido refleja revisiones fundamentales e integradoras de la familia BCL-2 y la apoptosis mitocondrial (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010; Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). Es material de referencia mecanicista, no una guía de práctica clínica.

History

BCL-2 fue identificado por primera vez como un protooncogén que promovía la supervivencia en lugar de la proliferación, redefiniendo el cáncer como, en parte, un trastorno de muerte celular defectuosa. Trabajos posteriores definieron los miembros proapoptóticos y antiapoptóticos de la familia, los sensores BH3-only, y el papel de BAX/BAK en la permeabilización de las mitocondrias, estableciendo la vía intrínseca como una decisión regulada de vida o muerte (Gross et al., 1999; Youle & Strasser, 2008).

Key figures

• Richard J. Youle
• Andreas Strasser
• Douglas R. Green
• Stanley J. Korsmeyer
• Guido Kroemer

Seminal works

• youle-strasser-2008
• gross-1999
• green-kroemer-2004

Frequently asked questions

¿Cómo decide la familia BCL-2 si una célula muere?

El equilibrio entre los miembros antiapoptóticos que promueven la supervivencia y los efectores proapoptóticos y sensores BH3-only establece un umbral; cuando los miembros pro-muerte prevalecen, la membrana mitocondrial externa se permeabiliza y la célula se compromete con la apoptosis.

¿Qué es la permeabilización de la membrana mitocondrial externa?

Es el evento mediado por BAX/BAK que libera citocromo c y otros factores apoptogénicos de las mitocondrias, desencadenando la formación del apoptosoma y la activación de caspasas en la vía intrínseca.