GABA y la Neurotransmisión Inhibitoria

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central de los mamíferos. Al abrir canales permeables al cloruro y activar receptores moduladores, el GABA atenúa la excitabilidad neuronal y equilibra la excitación proporcionada por el glutamato. El receptor GABA-A es el objetivo molecular de varias clases importantes de fármacos sedantes-hipnóticos y anticonvulsivos, lo que convierte a este sistema en un elemento central de la neuropsicofarmacología.

Definition

La neurotransmisión GABAérgica es la señalización inhibitoria mediada por el ácido gamma-aminobutírico, que se sintetiza a partir del glutamato por la acción de la glutamato descarboxilasa y actúa a través de los receptores ionotrópicos GABA-A (canales de cloruro activados por ligando) y los receptores metabotrópicos GABA-B para reducir la excitabilidad de las neuronas diana.

Scope

El tema abarca la síntesis de GABA, sus sistemas de receptores rápidos (ionotrópicos GABA-A) y lentos (metabotrópicos GABA-B), y cómo la arquitectura de subunidades del receptor GABA-A crea sitios distintos en los que los fármacos actúan como moduladores alostéricos positivos. Trata la neurotransmisión inhibitoria como conocimiento de referencia subyacente a la farmacología del SNC, sin proporcionar orientación sobre prescripción o dosificación.

Core questions

• ¿Cómo se sintetiza el GABA y cómo inhibe las neuronas?
• ¿En qué se diferencian los receptores ionotrópicos GABA-A y metabotrópicos GABA-B?
• ¿Cómo determina la composición de subunidades del receptor GABA-A su farmacología?
• ¿Por qué el receptor GABA-A es un objetivo farmacológico importante?

Key concepts

• Ácido gamma-aminobutírico (GABA)
• Glutamato descarboxilasa
• Receptor ionotrópico GABA-A (canal de cloruro)
• Receptor metabotrópico GABA-B
• Modulación alostérica positiva
• Composición de subunidades del receptor GABA-A

Key theories

Equilibrio excitación-inhibición

El marco que establece que la función cerebral normal depende de un equilibrio ajustado entre la excitación glutamatérgica y la inhibición GABAérgica, y que las alteraciones de este equilibrio están implicadas en las convulsiones y en otros trastornos de la excitabilidad neuronal.

Mechanisms

El GABA se sintetiza a partir del glutamato por la acción de la glutamato descarboxilasa y, una vez liberado, actúa sobre dos clases de receptores. El receptor ionotrópico GABA-A es un canal de cloruro pentamérico activado por ligando, cuya apertura hiperpolariza o cortocircuita la neurona diana, produciendo una inhibición rápida; su composición de subunidades determina su farmacología y crea sitios alostéricos distintos, como detallan Olsen y Sieghart (2008) y Sigel y Steinmann (2012). El receptor metabotrópico GABA-B está acoplado a proteínas G y produce una inhibición más lenta a través de la modulación de los canales de potasio y calcio. Varias clases de fármacos actúan como moduladores alostéricos positivos de los receptores GABA-A, mejorando la respuesta del canal al GABA en lugar de abrirlo directamente. La señalización inhibitoria se termina por los transportadores de GABA que eliminan el neurotransmisor de la sinapsis.

Clinical relevance

Dado que los receptores GABA-A median gran parte de la inhibición rápida, los agentes que mejoran su función se asocian con efectos sedantes, ansiolíticos y anticonvulsivos, y la pérdida del equilibrio inhibitorio es relevante para los trastornos convulsivos. Esta entrada describe esos mecanismos como base para la farmacología del SNC y no constituye un fundamento para seleccionar o dosificar ningún medicamento.

Evidence & guidelines

La clasificación de los receptores GABA-A sigue la nomenclatura de consenso de la IUPHAR; la actualización citada de Olsen y Sieghart (2008) y la revisión de Sigel y Steinmann (2012) proporcionan las descripciones autorizadas utilizadas aquí.

History

El GABA fue reconocido como un neurotransmisor inhibitorio central a mediados del siglo XX, derrocando la suposición anterior de que los aminoácidos eran meramente metabólicos. La posterior clonación molecular reveló el receptor GABA-A multisubunitario y sus sitios alostéricos, explicando cómo fármacos estructuralmente diversos convergen en la neurotransmisión inhibitoria y estableciendo el receptor como un objetivo farmacológico clave.

Seminal works

• olsen-sieghart-2008
• sigel-steinmann-2012

Frequently asked questions

¿Por qué se llama al GABA el principal neurotransmisor inhibitorio?

Porque el GABA actúa sobre receptores que reducen la excitabilidad neuronal, principalmente abriendo canales de cloruro a través del receptor GABA-A, contrarrestando la excitación producida por el glutamato en todo el sistema nervioso central.

¿Cuál es la diferencia entre los receptores GABA-A y GABA-B?

Los receptores GABA-A son canales de cloruro rápidos activados por ligando (ionotrópicos), mientras que los receptores GABA-B están acoplados a proteínas G (metabotrópicos) y producen una inhibición moduladora más lenta.