Síntesis de hormonas adrenocorticales y función zonal

La corteza suprarrenal convierte el colesterol en hormonas esteroides a través de una serie ordenada de reacciones enzimáticas. Sus tres zonas histológicas expresan diferentes combinaciones de enzimas esteroidogénicas, por lo que cada zona produce una clase característica de hormona: mineralocorticoides en la zona externa, glucocorticoides en la zona media y andrógenos en la zona interna.

Definition

La síntesis de hormonas adrenocorticales es la conversión enzimática de colesterol en mineralocorticoides, glucocorticoides y andrógenos suprarrenales por parte de la corteza, y cada una de sus tres zonas (glomerulosa, fasciculata, reticularis) produce una clase de esteroide distinta según las enzimas que expresa.

Scope

Este tema abarca la bioquímica de la esteroidogénesis cortical y el principio de la zonación funcional. Aborda el sustrato de colesterol, el paso limitante de la velocidad de escisión de la cadena lateral, las enzimas citocromo P450 y la hidroxiesteroide deshidrogenasa, y cómo la expresión enzimática específica de cada zona dirige la vía hacia la aldosterona, el cortisol o la DHEA. La regulación de los glucocorticoides y mineralocorticoides, así como la médula, se tratan en temas relacionados.

Core questions

• ¿Cómo entra el colesterol en la vía esteroidogénica y qué hace que la escisión de la cadena lateral sea el paso limitante de la velocidad?
• ¿Qué enzimas se expresan en cada zona cortical y cómo determina eso la hormona producida?
• ¿Por qué la zona glomerulosa produce aldosterona en lugar de cortisol a pesar de compartir la mayor parte de la vía?

Key concepts

• Colesterol como precursor de esteroides
• Proteína StAR e importación de colesterol
• CYP11A1 (escisión de la cadena lateral del colesterol)
• Zonación funcional
• Zona glomerulosa, fasciculata, reticularis
• CYP11B1 (11-beta-hidroxilasa) versus CYP11B2 (aldosterona sintasa)
• CYP17A1 y la rama de cortisol/andrógenos
• Intermediarios pregnenolona y progesterona

Mechanisms

La esteroidogénesis comienza con la importación regulada de colesterol a la mitocondria, facilitada por la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR); allí, la enzima de escisión de la cadena lateral CYP11A1 convierte el colesterol en pregnenolona, el paso comprometido y limitante de la velocidad compartido por todas las zonas corticales. A partir de la pregnenolona, la vía que se sigue depende de las enzimas que exprese una zona. La zona glomerulosa carece de CYP17A1 y expresa de forma única la aldosterona sintasa (CYP11B2), canalizando los esteroides hacia la aldosterona. La zona fasciculata expresa CYP17A1 con actividad 17-alfa-hidroxilasa y CYP11B1, produciendo cortisol. La zona reticularis expresa CYP17A1 con una fuerte actividad 17,20-liasa, favoreciendo los andrógenos DHEA y DHEA-sulfato. Esta distribución enzimática específica de cada zona es la base molecular de la zonación funcional.

Clinical relevance

Los defectos en enzimas esteroidogénicas específicas producen patrones reconocibles de exceso y deficiencia hormonal, siendo las hiperplasias suprarrenales congénitas el ejemplo clásico, en el que un bloqueo en un paso desvía los precursores y altera la producción de glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos. Conocer la vía explica por qué surgen estos patrones. Esta entrada describe la bioquímica normal y alterada como referencia y no constituye una base para diagnosticar o manejar a ningún individuo.

Evidence & guidelines

La vía y su enzimología están bien establecidas y consolidadas en revisiones exhaustivas (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) y en libros de texto estándar de endocrinología y fisiología. Existe un amplio consenso sobre los pasos enzimáticos y la zonación; este tema informa sobre fisiología establecida en lugar de hallazgos controvertidos.

History

Los esteroides corticales fueron aislados y sus estructuras determinadas en las décadas de 1930 y 1940, trabajo por el cual Kendall, Reichstein y Hench compartieron un Premio Nobel. La enzimología se clarificó a lo largo de la segunda mitad del siglo XX a medida que las enzimas individuales del citocromo P450 fueron purificadas y clonadas, y el descubrimiento de la proteína StAR en la década de 1990 explicó la importación regulada y limitante de la velocidad del colesterol que inicia la vía.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

¿Cuál es el paso limitante de la velocidad en la esteroidogénesis suprarrenal?

La entrega de colesterol a la mitocondria, mediada por la proteína StAR, seguida de su conversión a pregnenolona por la enzima de escisión de la cadena lateral CYP11A1. Este es el paso comprometido compartido por las tres zonas corticales.

¿Por qué solo la zona glomerulosa produce aldosterona?

Porque la glomerulosa expresa de forma única la aldosterona sintasa (CYP11B2) y carece de CYP17A1; la ausencia de 17-alfa-hidroxilación previene la síntesis de cortisol y canaliza la vía hacia la aldosterona.