Funktionelle und Vergleichende Genomik

Sobald ein Genom sequenziert ist, beginnen die schwierigeren Fragen: Welche Abschnitte sind funktionell, was tun sie, und was kann man lernen, indem man das Genom mit denen anderer Spezies vergleicht?

Definition

Die funktionelle Genomik versucht, Genen und anderen genomischen Elementen auf genomweiter Ebene biologische Rollen zuzuordnen, während die vergleichende Genomik Funktion und Evolutionsgeschichte durch die Ausrichtung und den Vergleich der Genome verschiedener Spezies ableitet.

Scope

Dieses Thema behandelt die Annotation von Genomen zur Identifizierung von Genen und regulatorischen Elementen, die Hochdurchsatzstudie der Expression mittels Transkriptomik, die systematische Zuordnung von Genfunktionen durch Knockouts und Screens, die Ausrichtung und den Vergleich von Genomen verschiedener Spezies zur Erkennung konservierter und divergenter Regionen, die Ableitung von Orthologen und Paralogien sowie die Genombrowser und Datenbanken, die diese Informationen organisieren. Es behandelt die Interpretation der Genomsequenz; die Bestimmung dieser Sequenz wird im angrenzenden Thema behandelt.

Core questions

• Wie werden Gene und regulatorische Elemente in einer Rohgenomsequenz identifiziert und annotiert?
• Wie zeigt die Messung der Expression unter verschiedenen Bedingungen, was Gene tun?
• Wie weist die Sequenzkonservierung über Spezies hinweg auf funktionelle Bedeutung hin?
• Wie werden Orthologe und Paralogien unterschieden, und warum ist das wichtig?

Key concepts

• Genomannotation von Genen und regulatorischen Elementen
• Transkriptomik und Expressionsprofilierung
• Funktionelle Screens und Gen-Knockouts
• Speziesübergreifende Sequenzausrichtung und Konservierung
• Orthologe, Paralogien und Genombrowser

Mechanisms

Die Annotation kombiniert Sequenzsignale wie offene Leserahmen und Spleißstellen mit Evidenz aus exprimierten Transkripten; die vergleichende Analyse richtet Genome so aus, dass Sequenzen, die über das hinaus konserviert sind, was neutrale Evolution zulassen würde, als wahrscheinlich funktionell hervorstechen, während Genduplikationen und -verluste lineage-spezifische Innovationen nachzeichnen.

Clinical relevance

Funktionelle und vergleichende Genomik priorisieren Kandidatengene für Krankheiten, interpretieren die wahrscheinliche Auswirkung von Varianten anhand ihrer Konservierung, leiten die Wahl von Modellorganismen und liefern die Annotationen und Browser, die Kliniker und Forscher verwenden, um Patientengenome zu verstehen.

History

Mit der Akkumulation von Genomsequenzen ab den späten 1990er Jahren verlagerte sich der Fokus von der Sequenzierung zur Interpretation: Große Konsortien annotierten funktionelle Elemente, Vergleiche von Modellorganismen zeigten eine tiefe Konservierung, und öffentliche Genombrowser wie der UCSC-Browser, der 2002 gestartet wurde, machten die genomweite Annotation weithin zugänglich.

Key figures

• David Haussler
• Eric Lander
• Michael Ashburner

Seminal works

• kent2002
• brown2018

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen funktioneller und vergleichender Genomik?

Die funktionelle Genomik fragt, was genomische Elemente tun, oft durch Experimente, die die Expression oder die Auswirkung der Genstörung messen, während die vergleichende Genomik Funktion und Evolutionsgeschichte durch den Vergleich der Genome verschiedener Spezies ableitet.

Warum deutet Sequenzkonservierung auf Funktion hin?

Regionen, die eine wichtige Funktion erfüllen, neigen dazu, durch natürliche Selektion über lange evolutionäre Zeiträume erhalten zu bleiben, sodass Sequenzen, die über entfernt verwandte Spezies hinweg ähnlich bleiben, wahrscheinlich funktionell eingeschränkt sind und nicht frei mutieren können.