Chromatin und epigenetische Regulation

Wie DNA, verpackt mit Histonen in Chromatin, und die chemischen Markierungen darauf die Zugänglichkeit von Genen steuern und regulatorische Zustände an Tochterzellen weitergeben.

Definition

Chromatin ist der Komplex aus DNA mit Histon- und Nichthistonproteinen, der das Genom verpackt; epigenetische Regulation ist die Kontrolle der Genaktivität durch Chromatinmodifikationen und DNA-Methylierung, die durch Zellteilung ohne Änderung der DNA-Sequenz weitergegeben werden kann.

Scope

Dieses Thema behandelt die Struktur des Chromatins und seine Rolle bei der Regulation: Nukleosomen und höherstufige Verpackung, Histonmodifikationen und -varianten, Chromatin-Remodellierung, DNA-Methylierung und das Konzept der epigenetischen Vererbung. Es behandelt, wie der Chromatinzustand die Expression von Genen steuert; die sequenzspezifischen Faktoren, die diese Aktivitäten rekrutieren, werden unter der eukaryotischen Transkriptionskontrolle behandelt.

Core questions

• Wie wird DNA in Nukleosomen und höherstufiges Chromatin verpackt?
• Wie beeinflussen Histonmodifikationen und -varianten die Genexpression?
• Was bewirkt die DNA-Methylierung und wie wird sie aufrechterhalten?
• Was macht einen regulatorischen Zustand epigenetisch vererbbar?

Key theories

Nukleosom als regulatorische Einheit des Genoms

DNA ist um Histonoktamere gewickelt, um Nukleosomen zu bilden, und die Positionierung und Modifikation von Nukleosomen bestimmen, wie zugänglich die darunterliegende DNA für die Transkriptionsmaschinerie ist.

Vererbbare Chromatinzustände

Muster der Histonmodifikation und DNA-Methylierung können während der Replikation kopiert werden, wodurch eine Zelle einen aktiven oder stillen Genexpressionszustand an ihre Nachkommen weitergeben kann, ohne die DNA-Sequenz zu verändern.

Mechanisms

DNA wickelt sich um Histonoktamere, um Nukleosomen zu bilden, die sich zu kompakteren Fasern falten. Enzyme fügen chemische Markierungen an Histonschwänzen hinzu oder entfernen sie, und ATP-abhängige Remodellierer verschieben oder entfernen Nukleosomen, wodurch die lokale DNA mehr oder weniger zugänglich wird. DNA-Methyltransferasen fügen Cytosinen Methylgruppen hinzu, was oft mit Gen-Silencing assoziiert ist, und die Wartungs-Methylierung kopiert diese Markierungen nach der Replikation. Reader-Proteine erkennen spezifische Markierungen und rekrutieren weitere Aktivitäten, sodass Kombinationen von Modifikationen aktives, vorbereitetes oder stilles Chromatin definieren, das über Zellteilungen hinweg bestehen kann.

Clinical relevance

Abweichende DNA-Methylierung und Histonmodifikation sind Kennzeichen von Krebserkrankungen und Imprinting-Störungen, und Chromatin-modifizierende Enzyme sind Ziele epigenetischer Therapien; dargestellt als Bedeutung, nicht als klinische Leitlinie.

History

Das Nukleosomenmodell entstand in den 1970er Jahren, und die anschließende Entdeckung von Histon-modifizierenden Enzymen, Chromatin-Remodellierern und der regulatorischen Rolle der DNA-Methylierung etablierte die epigenetische Kontrolle als eine wichtige Ebene der Genregulation in der aktuellen Molekularbiologie.

Key figures

• Roger Kornberg
• C. David Allis

Seminal works

• alberts2014
• watson2013

Frequently asked questions

Was bedeutet 'epigenetisch'?

Es bezieht sich auf vererbbare Veränderungen der Genaktivität, die durch Chromatinmarkierungen oder DNA-Methylierung und nicht durch Veränderungen der DNA-Sequenz selbst verursacht werden.

Wie beeinflusst Chromatin, ob ein Gen exprimiert wird?

Dicht verpacktes oder repressiv markiertes Chromatin hält die DNA unzugänglich und Gene inaktiv, während offenes, aktivierendes Chromatin der Transkriptionsmaschinerie ermöglicht, das Gen zu erreichen und zu exprimieren.