Harnstoffzyklus

Der Harnstoffzyklus ist der hauptsächlich in der Leber lokalisierte Stoffwechselweg, der toxisches Ammoniak, das aus dem Aminosäureabbau stammt, in Harnstoff umwandelt, eine lösliche und weitaus weniger toxische Verbindung, die von den Nieren ausgeschieden wird. Er war der erste beschriebene zyklische Stoffwechselweg und bleibt der wichtigste Weg des Körpers zur Entsorgung von überschüssigem Stickstoff.

Definition

Der Harnstoffzyklus ist eine teils mitochondriale, teils zytosolische Reihe von Reaktionen, die Ammoniak und aus Aspartat stammenden Stickstoff mit Kohlendioxid kombiniert, um Harnstoff zu synthetisieren und dabei den Träger Ornithin bei jeder Umdrehung zu regenerieren.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die fünf zentralen enzymatischen Schritte des Zyklus, seine Aufteilung zwischen Mitochondrium und Zytosol, die beiden Stickstoffquellen, die er einbezieht, und seine Regulation. Das Schicksal der Aminogruppen, bevor sie in den Zyklus eintreten, wird im Eintrag zum Katabolismus behandelt, und die umfassendere Ammoniakverarbeitung im Eintrag zum Stickstoff.

Core questions

• Woher stammen die beiden Stickstoffatome des Harnstoffs?
• Welche Schritte finden im Mitochondrium und welche im Zytosol statt?
• Wie wird der Fluss durch den Zyklus an die Stickstofflast angepasst?

Key concepts

• Carbamoylphosphat-Synthetase I
• Ornithin-Transcarbamylase
• Argininosuccinat-Synthetase und -Lyase
• Arginase und Regeneration von Ornithin
• N-Acetylglutamat als allosterischer Aktivator
• Mitochondrial-zytosolische Kompartimentierung

Mechanisms

Innerhalb des Mitochondriums werden Ammoniak und Bicarbonat durch die Carbamoylphosphat-Synthetase I, ein Enzym, das den allosterischen Aktivator N-Acetylglutamat benötigt, zu Carbamoylphosphat kondensiert. Die Ornithin-Transcarbamylase verbindet dann Carbamoylphosphat mit Ornithin, um Citrullin zu bilden, das ins Zytosol exportiert wird. Dort baut die Argininosuccinat-Synthetase den zweiten Stickstoff aus Aspartat ein, um Argininosuccinat zu bilden, das die Argininosuccinat-Lyase in Arginin und Fumarat spaltet. Die Arginase hydrolysiert schließlich Arginin zu Harnstoff und Ornithin, und das regenerierte Ornithin tritt wieder in das Mitochondrium ein, um eine weitere Runde zu beginnen. Somit stammt ein Stickstoff des Harnstoffs aus freiem Ammoniak und der andere aus Aspartat, während der Kohlenstoff aus Bicarbonat stammt. Der Fluss wird sowohl durch die Verfügbarkeit von N-Acetylglutamat, das die Gesamtstickstofflast widerspiegelt, als auch durch längerfristige Änderungen der Enzymmengen reguliert.

Clinical relevance

Angeborene Defekte der Harnstoffzyklusenzyme beeinträchtigen die Stickstoffentsorgung und können zu Ammoniakansammlungen führen, und der Zyklus ist zentral dafür, wie der Körper vor Ammoniaktoxizität geschützt bleibt. Dieser Eintrag beschreibt den Stoffwechselweg und wie er untersucht wird; Diagnose und Management von Harnstoffzyklusstörungen folgen spezialisierten Konsensleitlinien und werden hier nicht als individuelle Beratung behandelt.

Epidemiology

Harnstoffzyklusstörungen sind einzeln seltene angeborene Stoffwechselstörungen; Konsensleitlinien fassen ihre kombinierte Häufigkeit und klinische Erkennung zusammen, während detaillierte Schätzungen dedizierten klinischen Quellen entnommen werden sollten.

Evidence & guidelines

Die Biochemie ist etabliertes Lehrbuchwissen; für die klinischen Störungen des Zyklus wurden internationale Konsensleitlinien veröffentlicht und überarbeitet (Haeberle et al., 2012; 2019), auf die dieser Eintrag nur verweist, um anzuzeigen, wo klinische Standards zu finden sind.

History

Hans Krebs und Kurt Henseleit beschrieben 1932 den Ornithin-Zyklus der Harnstoffbildung, den ersten erkannten Stoffwechselzyklus. Spätere Arbeiten, insbesondere von Sarah Ratner, charakterisierten die Argininosuccinat-Schritte und vervollständigten die enzymatische Karte des Stoffwechselwegs.

Key figures

• Hans Krebs
• Kurt Henseleit
• Sarah Ratner

Seminal works

• morris-2002
• haeberle-2019

Frequently asked questions

Warum wandelt der Körper Ammoniak in Harnstoff um?

Ammoniak ist toxisch, insbesondere für das Nervensystem. Die Umwandlung in Harnstoff, der löslich und weitaus weniger toxisch ist, ermöglicht den Transport von überschüssigem Stickstoff im Blut und dessen sichere Ausscheidung durch die Nieren.

Wo in der Zelle findet der Harnstoffzyklus statt?

Er ist auf zwei Kompartimente aufgeteilt: Die ersten Schritte finden in der mitochondrialen Matrix der Leberzellen statt, und die restlichen Schritte im Zytosol, wobei Zwischenprodukte zwischen den beiden hin- und hergeschleust werden.