Ammoniakstoffwechsel und Harnstoffzyklus

Ammoniak ist ein neurotoxisches Nebenprodukt des Aminosäure- und Proteinkatabolismus, das der Körper kontinuierlich entsorgen muss. Die Leber tut dies hauptsächlich über den Harnstoffzyklus (den Ornithin- oder Krebs-Henseleit-Zyklus), der Ammoniak zur renalen Ausscheidung in Harnstoff umwandelt. Wenn die hepatische Harnstoffsynthese versagt oder umgangen wird, reichert sich Ammoniak im Blut an und kann das Gehirn beeinträchtigen.

Definition

Der Harnstoffzyklus ist der hepatische Stoffwechselweg, der Ammoniak, das größtenteils aus dem Aminosäurekatabolismus und dem Stickstoff des Darms stammt, zur Ausscheidung in Harnstoff umwandelt und somit als Hauptweg des Körpers zur Stickstoffentsorgung und Ammoniakentgiftung dient.

Scope

Der Eintrag behandelt die Ammoniakquellen, die Schritte und die Kompartimentierung des Harnstoffzyklus, die komplementäre Rolle der Glutaminsynthese bei der Ammoniakentgiftung und die Folgen einer beeinträchtigten Ureagenese. Es handelt sich um eine Referenzdarstellung der Physiologie der Stickstoffentsorgung; klinische Syndrome der Hyperammonämie werden im Eintrag zur hepatischen Enzephalopathie behandelt.

Core questions

• Woher stammt zirkulierendes Ammoniak?
• Welche Schritte umfasst der Harnstoffzyklus und wie ist er im Hepatozyten kompartimentiert?
• Wie nutzen Leber und Muskel die Glutaminsynthese zur Ammoniakpufferung?
• Was geschieht mit Ammoniak, wenn die hepatische Harnstoffsynthese beeinträchtigt oder umgangen wird?

Key concepts

• Ammoniak als Stickstoffabfallprodukt
• Harnstoffzyklus (Ornithinzyklus)
• Mitochondriale und zytosolische Zyklusschritte
• Carbamoylphosphat-Synthetase I
• Glutaminsynthese und Ammoniakpufferung
• Periportale versus perivenöse Hepatozytenzonierung
• Portosystemische Shuntbildung
• Hyperammonämie

Mechanisms

Ammoniak entsteht durch die Desaminierung von Aminosäuren, durch den Abbau von Glutamin und durch den bakteriellen Stoffwechsel stickstoffhaltiger Substrate im Darm, die in das Pfortaderblut aufgenommen werden (Braissant et al., 2013; Rui, 2014). Periportale Hepatozyten wandeln Ammoniak und Bicarbonat-abgeleitetes Carbamoylphosphat über den Harnstoffzyklus in Harnstoff um, dessen erste Schritte im Mitochondrium und die restlichen Schritte im Zytosol stattfinden, wobei Ornithin bei jeder Umdrehung regeneriert wird (Krebs & Henseleit, 1932). Perivenöse Hepatozyten bieten eine hochaffine Reserve, indem sie restliches Ammoniak über die Glutaminsynthetase in Glutamin einbauen, und die Skelettmuskulatur nimmt Ammoniak ebenfalls durch Bildung von Glutamin auf. Wenn funktionierende Lebermasse verloren geht oder Pfortaderblut Hepatozyten über portosystemische Shunts umgeht, entweicht Ammoniak der Entgiftung und steigt im systemischen Kreislauf an, wo es ins Gehirn gelangen und die Astrozyten- und Neuronenfunktion stören kann.

Clinical relevance

Die Integrität der hepatischen Ureagenese ist die Grundlage für die Fähigkeit des Körpers, den Blutammoniakspiegel niedrig zu halten; ihr Versagen verbindet Lebererkrankungen und bestimmte angeborene Enzymdefekte mit erhöhtem Ammoniak und seinen neurologischen Auswirkungen. Dieser Eintrag erklärt die Physiologie, die den Stickstoffstoffwechsel mit der klinischen Hyperammonämie verbindet, und ist keine Grundlage für die Diagnose oder Behandlung einer Einzelperson.

Evidence & guidelines

Die Biochemie der Ammoniakentgiftung und ihrer Neurotoxizität wird von Braissant und Kollegen (2013) rezensiert, und die Rolle des Harnstoffzyklus im hepatischen Stoffwechsel wird in Standardübersichten zur Physiologie beschrieben (Rui, 2014). Der Zyklus selbst wurde erstmals von Krebs und Henseleit (1932) beschrieben.

History

Hans Krebs und Kurt Henseleit beschrieben 1932 den Ornithinzyklus der Harnstoffbildung, einen der ersten aufgeklärten Stoffwechselzyklen und einen Meilenstein in der Biochemie. Spätere Arbeiten kartierten die Enzyme, ihre Kompartimentierung innerhalb des Hepatozyten und die angeborenen Harnstoffzyklusstörungen, die auftreten, wenn einzelne Schritte versagen.

Seminal works

• krebs-henseleit-1932
• braissant-2012

Frequently asked questions

Warum ist Ammoniak gefährlich?

Ammoniak ist neurotoxisch; wenn die Blutspiegel ansteigen, kann es ins Gehirn gelangen und die Astrozytenfunktion stören, weshalb der Körper es kontinuierlich in das harmlose, ausscheidbare Molekül Harnstoff umwandelt.

Wie kann Ammoniak ansteigen, selbst wenn die Enzyme des Harnstoffzyklus intakt sind?

Bei fortgeschrittener Lebererkrankung kann Pfortaderblut, das aus dem Darm stammendes Ammoniak enthält, funktionierende Hepatozyten über portosystemische Shunts umgehen, sodass das Ammoniak dem Harnstoffzyklus zur Entgiftung nie zugeführt wird.