Antipsychotika der zweiten Generation (atypische Antipsychotika)

Antipsychotika der zweiten Generation, oder atypische Antipsychotika, sind die neuere Medikamentenklasse, die mit der Wiedereinführung von Clozapin eingeführt wurde. Sie wurden pharmakologisch durch die Kombination von Dopamin-D2-Antagonismus mit einem relativ starken Serotonin-5-HT2A-Antagonismus definiert, ein Ansatz, der mit weniger extrapyramidalen motorischen Effekten, aber bei vielen Wirkstoffen mit einem größeren Risiko für metabolische Nebenwirkungen verbunden ist.

Definition

Antipsychotika der zweiten Generation (atypische Antipsychotika) sind antipsychotische Wirkstoffe, die pharmakologisch durch einen kombinierten Dopamin-D2- und Serotonin-5-HT2A-Antagonismus (oder, bei einigen, D2-Partialagonismus) gekennzeichnet sind, verbunden mit einer geringeren Rate extrapyramidaler Effekte als bei den typischen Wirkstoffen.

Scope

Dieses Thema behandelt, was die atypischen Antipsychotika auszeichnet: ihr gemischtes Serotonin-Dopamin-Rezeptorprofil, die Begründung für die Bezeichnung „atypisch“, die Prototypenrolle von Clozapin und die Verschiebung der Nebenwirkungsbelastung von motorischen hin zu metabolischen Effekten. Es handelt sich um eine Referenzbeschreibung und bietet keine Dosierungs- oder Verschreibungsempfehlungen.

Core questions

• Welches pharmakologische Merkmal unterscheidet atypische von typischen Antipsychotika?
• Warum gilt Clozapin als Prototyp dieser Klasse?
• Wie verschiebt sich die Nebenwirkungsbelastung von motorischen zu metabolischen Effekten?
• Bieten Atypika einen konsistenten Wirksamkeitsvorteil gegenüber typischen Wirkstoffen?

Key concepts

• Kombinierter D2- und 5-HT2A-Antagonismus
• Clozapin als Prototyp
• Geringere extrapyramidale Belastung
• Metabolische Nebenwirkungsbelastung
• D2-Partialagonismus (z. B. Aripiprazol-ähnliche Wirkstoffe)

Key theories

Serotonin-Dopamin-Verhältnis-Definition der Atypizität

Meltzer und Kollegen schlugen vor, dass Medikamente mit einem hohen Verhältnis der Serotonin-5-HT2- zu Dopamin-D2-Rezeptoraffinität die „atypische“ Unterklasse bilden und ein pharmakologisches Kriterium für die ansonsten klinische Unterscheidung bieten.

Mechanisms

Atypische Antipsychotika behalten den Dopamin-D2-Antagonismus bei, fügen aber einen substanziellen Serotonin-5-HT2A-Antagonismus hinzu, und einige wirken als D2-Partialagonisten anstatt als vollständige Antagonisten. Meltzers Analyse definierte ein hohes Serotonin-zu-Dopamin-Affinitätsverhältnis als das entscheidende Merkmal der Unterklasse. Dieses gemischte Profil ist mit einer geringeren Neigung verbunden, extrapyramidale Effekte bei therapeutischen Dosen zu verursachen, aber mehrere Wirkstoffe weisen starke histaminerge und metabolische Wirkungen auf, die die Hauptlast der Nebenwirkungen in Richtung Gewichtszunahme und Stoffwechselstörungen verschieben.

Clinical relevance

Atypische Antipsychotika werden häufig bei psychotischen und einigen affektiven Störungen eingesetzt und werden wegen ihres geringeren Risikos für motorische Nebenwirkungen geschätzt, obwohl ihre metabolischen Effekte ein wichtiges Gegengewicht darstellen. Clozapin nimmt eine besondere Stellung ein als der Wirkstoff mit Evidenz bei therapieresistenten Erkrankungen. Dieser Eintrag beschreibt die Unterklasse auf konzeptioneller Ebene und ist kein Leitfaden für die Verschreibung oder individuelle Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Pragmatische Studien wie CATIE und große Metaanalysen zeigen, dass atypische Wirkstoffe, mit der bemerkenswerten Ausnahme von Clozapin, typische Medikamente in Bezug auf die Wirksamkeit nicht durchweg übertreffen und dass ihr Vorteil hauptsächlich in einem anderen Nebenwirkungsprofil liegt. Übersichten über das Risiko für die körperliche Gesundheit heben die metabolische Belastung hervor, die mit mehreren Wirkstoffen verbunden ist, ein wiederkehrendes Thema in aktuellen Leitlinien.

History

Clozapin, das nach Berichten über Agranulozytose zurückgezogen und später unter Überwachung wieder eingeführt wurde, zeigte, dass ein Antipsychotikum mit geringer extrapyramidaler Belastung wirksam sein konnte, was die Suche nach ähnlich „atypischen“ Wirkstoffen anregte. Meltzers Serotonin-Dopamin-Rahmenwerk gab der aufkommenden Klasse eine pharmakologische Begründung, und eine Welle von Medikamenten der zweiten Generation folgte in den 1990er und 2000er Jahren, später gemildert durch die Erkenntnis ihrer metabolischen Effekte.

Debates

Rechtfertigen atypische Antipsychotika ihren Status als eigenständige, überlegene Klasse?

Große Studien und Metaanalysen zeigen, dass die Medikamente der zweiten Generation heterogen sind und dass, abgesehen von Clozapin, ihr Wirksamkeitsvorteil gegenüber typischen Wirkstoffen gering ist, was einige Autoren dazu veranlasst, den klinischen Nutzen der atypischen Kategorie in Frage zu stellen.

Key figures

• Herbert Meltzer
• Jeffrey Lieberman
• Stefan Leucht
• Christoph Correll

Seminal works

• meltzer-1989
• lieberman-2005
• leucht-2009

Frequently asked questions

Was macht ein Antipsychotikum „atypisch“?

Atypische Wirkstoffe kombinieren Dopamin-D2-Antagonismus mit relativ starkem Serotonin-5-HT2A-Antagonismus (und in einigen Fällen D2-Partialagonismus); pharmakologisch wird dies oft als hohes Serotonin-zu-Dopamin-Affinitätsverhältnis zusammengefasst, das mit weniger motorischen Nebenwirkungen verbunden ist.

Warum wird Clozapin unter den atypischen Antipsychotika als besonders behandelt?

Clozapin war der Wirkstoff, der antipsychotische Wirksamkeit mit sehr geringer extrapyramidaler Belastung zeigte und Evidenz bei therapieresistenten Erkrankungen aufweist, er erfordert jedoch eine Überwachung aufgrund des Risikos einer Agranulozytose.