Pharmakologie in Schwangerschaft und Stillzeit

Die Pharmakologie in Schwangerschaft und Stillzeit untersucht, wie die physiologischen Veränderungen der Schwangerschaft die Arzneimittelverarbeitung einer Person beeinflussen, wie Medikamente die Plazenta passieren, um den Fötus zu erreichen, und wie sie in die Muttermilch übergehen, um den Säugling zu erreichen. Dabei müssen zwei miteinander verknüpfte Anliegen gleichzeitig berücksichtigt werden: die Aufrechterhaltung einer wirksamen Therapie für die schwangere oder stillende Person bei gleichzeitiger Begrenzung der Exposition des Fötus oder Säuglings. Da schwangere und stillende Personen in der Regel von klinischen Studien ausgeschlossen werden, sind viele der Erkenntnisse beobachtender Natur.

Definition

Die Untersuchung, wie die Schwangerschaft die mütterliche Arzneimittelpharmakokinetik verändert, wie Medikamente über die Plazenta und in die Muttermilch übertragen werden und wie die Exposition des Fötus und Säuglings mit dem Entwicklungsrisiko zusammenhängt, zusammen mit den Methoden zur Bewertung dieses Risikos.

Scope

Der Eintrag behandelt schwangerschaftsbedingte Veränderungen der Pharmakokinetik, den plazentaren und mammären Arzneimitteltransfer, die Prinzipien der Entwicklungs-Toxikologie (Teratologie) und die Schwierigkeit, Evidenz in Populationen zu generieren, die von Studien ausgeschlossen sind. Es handelt sich um eine Referenzübersicht und bietet keine Arzneimittelsicherheitsklassifikationen, Dosierungen oder Behandlungsempfehlungen für Schwangerschaft oder Stillzeit.

Core questions

• Wie verändern die physiologischen Veränderungen der Schwangerschaft die Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolisierung und -elimination?
• Was bestimmt, ob und wie viel eines Medikaments die Plazenta passiert oder in die Muttermilch gelangt?
• Wie wird das Entwicklungsrisiko (Teratogenität) bewertet, wenn kontrollierte Studien ethisch nicht vertretbar sind?
• Warum ist die Evidenzbasis für Medikamente in Schwangerschaft und Stillzeit vergleichsweise schwach?

Key concepts

• Schwangerschaftsinduzierte pharmakokinetische Veränderungen
• Erhöhtes Plasmavolumen und veränderte Proteinbindung
• Veränderungen der metabolischen Enzymaktivität während der Schwangerschaft
• Plazentarer Arzneimitteltransfer
• Transfer von Medikamenten in die Muttermilch (Milch-Plasma-Verhältnis, relative Säuglingsdosis)
• Teratogenität und kritische Entwicklungsfenster
• Ausschluss schwangerer und stillender Personen von Studien

Mechanisms

Die Schwangerschaft verändert die mütterliche Arzneimittelverarbeitung durch ein erweitertes Plasmavolumen und Gesamtkörperwasser, einen erhöhten Herzzeitvolumen und Nierenblutfluss, eine reduzierte Plasmaalbumin-Konzentration und Veränderungen in der Aktivität mehrerer arzneimittelmetabolisierender Enzyme, die zusammen die Arzneimittelexposition je nach Wirkstoff erhöhen oder senken können. Medikamente erreichen den Fötus hauptsächlich durch passive Diffusion über die Plazenta, gesteuert durch Lipidlöslichkeit, Molekülgröße, Ionisierung und Proteinbindung; dieselben physikochemischen Eigenschaften bestimmen zusammen mit der Milchzusammensetzung den Übergang in die Muttermilch, oft zusammengefasst durch das Milch-Plasma-Verhältnis und die relative Säuglingsdosis. Die Entwicklungstoxizität hängt nicht nur vom Medikament ab, sondern auch vom Zeitpunkt der Exposition im Verhältnis zu kritischen Fenstern der Organogenese. Da randomisierte Studien in diesen Populationen in der Regel nicht ethisch vertretbar sind, basieren die Kenntnisse weitgehend auf Beobachtungsdaten: Andrade und Kollegen dokumentieren das Ausmaß der verschreibungspflichtigen Medikamentenverwendung in der Schwangerschaft, Diav-Citrin und Kollegen liefern eine prospektive kontrollierte Beobachtungsstudie zur Antidepressiva-Exposition, und Sachs und das Committee on Drugs überprüfen den Übergang von Medikamenten in die menschliche Milch. Briggs und Kollegen stellen die Referenznachweise zusammen, die zur Zusammenfassung des fötalen und neonatalen Risikos verwendet werden.

Clinical relevance

Dieses Thema untermauert die vorsichtige Bewertung von Arzneimittelsicherheitsinformationen in Schwangerschaft und Stillzeit, einem Bereich, in dem die Evidenz beobachtungsbasiert und die Unsicherheit hoch ist. Es beschreibt, wie Transfer- und Entwicklungsrisiken beurteilt werden und unterstützt das kritische Lesen der Literatur; es liefert keine Schwangerschaftsrisikoklassifikationen, Dosierungen oder Empfehlungen für die Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit.

Epidemiology

Die Anwendung von verschreibungspflichtigen und nicht-verschreibungspflichtigen Medikamenten während der Schwangerschaft ist weit verbreitet, doch die Sicherheitsnachweise für viele Wirkstoffe sind begrenzt, da schwangere und stillende Personen routinemäßig von klinischen Studien ausgeschlossen werden. Diese Diskrepanz zwischen weit verbreiteter Exposition und spärlichen Daten ist ein anerkanntes und anhaltendes Problem in diesem Bereich.

History

Die moderne Teratologie und die Regulierung von Medikamenten in der Schwangerschaft wurden durch die Thalidomid-Katastrophe Ende der 1950er und Anfang der 1960er Jahre verändert, die schwere Gliedmaßenfehlbildungen verursachte und zeigte, dass mütterliche Medikation strukturelle Schäden beim Fötus verursachen konnte. Das Ereignis gestaltete die Arzneimittelregulierung neu und motivierte die systematische Untersuchung des Entwicklungsrisikos von Medikamenten und die darauf folgende vorsichtige Formulierung von Arzneimittelinformationen für die Schwangerschaft.

Debates

Sollten schwangere und stillende Personen in die klinische Forschung einbezogen werden?

Ihr routinemäßiger Ausschluss schützt vor fötalen Schäden, lässt Kliniker jedoch auf Beobachtungsdaten von unsicherer Qualität angewiesen; es gibt zunehmend Argumente, dass eine sorgfältig geplante Einbeziehung bessere Evidenz generieren würde, abgewogen gegen ethische Vorsicht bezüglich der Exposition von Fötus und Säugling.

Key figures

• Gerald Briggs
• Christof Schaefer
• Orna Diav-Citrin

Seminal works

• andrade-2004
• sachs-2013
• diav-citrin-2008

Frequently asked questions

Warum ist die Evidenz zu Medikamenten in der Schwangerschaft so begrenzt?

Schwangere und stillende Personen werden routinemäßig von klinischen Studien ausgeschlossen, um fötale und kindliche Schäden zu vermeiden, sodass ein Großteil des Wissens aus Beobachtungsstudien und Registern stammt und nicht aus randomisierten Experimenten.

Was bestimmt, wie viel eines Medikaments den Fötus oder ein gestilltes Kind erreicht?

Der Übergang über die Plazenta oder in die Milch hängt hauptsächlich von den physikochemischen Eigenschaften des Medikaments ab – Lipidlöslichkeit, Molekülgröße, Ionisierungsgrad und Proteinbindung – und, für den Fötus, vom Zeitpunkt der Exposition während der Entwicklung.