MHC-Klasse-I-Moleküle und Antigenpräsentationswege

MHC-Klasse-I-Moleküle sind Glykoproteine der Zelloberfläche, die auf nahezu allen kernhaltigen Zellen exprimiert werden und Peptide präsentieren, die hauptsächlich von Proteinen stammen, die innerhalb der Zelle synthetisiert wurden. Durch die Präsentation dieser endogenen Peptide an CD8+-zytotoxische T-Zellen ermöglichen sie dem Immunsystem, Zellen zu erkennen, die mit Viren infiziert sind oder abnormal geworden sind. Das Klasse-I-Molekül besteht aus einer polymorphen schweren Kette, die mit dem invarianten Beta-2-Mikroglobulin gepaart ist.

Definition

Ein MHC-Klasse-I-Molekül ist ein Heterodimer aus einer polymorphen transmembranären schweren Kette und Beta-2-Mikroglobulin, das kurze Peptide (typischerweise 8-10 Reste) in einer geschlossenen Furche bindet und diese an der Zelloberfläche CD8+-T-Zellen präsentiert.

Scope

Dieses Thema behandelt die Architektur des MHC-Klasse-I-Moleküls, die Peptidbindungsfurche, den zytosolischen (endogenen) Beladungsweg und die Rolle von Klasse I bei der Überwachung durch CD8+-T-Zellen. Es handelt sich um eine Bildungsreferenz zur molekularen Immunologie und behandelt keine klinische Typisierung oder Behandlung.

Core questions

• Wie ist die geschlossene Peptidbindungsfurche der Klasse I aufgebaut und warum bevorzugt sie kurze Peptide?
• Woher stammen die von Klasse I präsentierten Peptide?
• Wie ermöglicht die Klasse-I-Präsentation CD8+-T-Zellen, intrazelluläre Infektionen zu erkennen?
• Welche Rolle spielt Beta-2-Mikroglobulin bei der Klasse-I-Assemblierung und -Stabilität?

Key concepts

• Schwere Kette und Beta-2-Mikroglobulin
• Geschlossene Peptidbindungsfurche
• Endogener (zytosolischer) Antigenweg
• Proteasom- und TAP-abhängige Peptidversorgung
• Peptid-Beladungskomplex
• CD8+-zytotoxische T-Zell-Erkennung
• Nahezu ubiquitäre Expression auf kernhaltigen Zellen

Mechanisms

Die schwere Kette der Klasse I faltet sich in drei extrazelluläre Domänen; die membrandistalen Alpha-1- und Alpha-2-Domänen bilden eine an beiden Enden geschlossene Furche, die gebundene Peptide auf etwa 8-10 Reste beschränkt, die an ihren Termini verankert sind. Beta-2-Mikroglobulin assoziiert nicht-kovalent, um die Faltung zu stabilisieren. Peptide werden im Zytosol, hauptsächlich durch das Proteasom, produziert und durch den Transporter, der mit der Antigenprozessierung (TAP) assoziiert ist, in das endoplasmatische Retikulum gepumpt, wo der Peptid-Beladungskomplex die Assemblierung stabiler Peptid-MHC unterstützt. Das beladene Molekül gelangt zur Oberfläche, wo eine CD8+-T-Zelle es über ihren T-Zell-Rezeptor und den CD8-Co-Rezeptor binden kann. Die erste Kristallstruktur von HLA-A2 zeigte diese Furche und die Dichte der gebundenen Peptide, und Übersichten integrieren den Versorgungsweg mit der Klasse-I-Assemblierung.

Clinical relevance

Die Klasse-I-Präsentation liegt den zytotoxischen T-Zell-Antworten auf Viren und Tumoren zugrunde und ist relevant für Transplantation, virale Immunflucht und Tumorimmunologie. Dieser Eintrag erklärt den molekularen Weg zu Bildungszwecken und ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder therapeutische Entscheidungen.

Evidence & guidelines

Das hier zusammengefasste Struktur- und Wegwissen stammt aus wegweisender Kristallographie sowie aus peer-reviewten immunologischen Übersichten und Lehrbüchern, die etablierte Zellbiologie beschreiben und nicht klinische Leitlinien.

History

Klasse-I-Moleküle wurden zuerst als Transplantationsantigene definiert und dann durch die MHC-Restriktionsexperimente der 1970er Jahre mit der zytotoxischen T-Zell-Erkennung in Verbindung gebracht. Die Kristallstruktur von HLA-A2 aus dem Jahr 1987 von Bjorkman und Kollegen war ein Wendepunkt, da sie die Peptidbindungsfurche direkt zeigte und erklärte, wie eine einzelne Faltung eine große Vielfalt von Peptiden präsentieren konnte. Nachfolgende Arbeiten kartierten den Proteasom-TAP-Peptid-Beladungskomplex-Weg, der die Furche versorgt.

Key figures

• Pamela Bjorkman
• Don Wiley
• Jack Strominger
• Peter Cresswell

Seminal works

• bjorkman-1987
• neefjes-2011
• blum-2013

Frequently asked questions

Welche Zellen exprimieren MHC-Klasse-I?

Fast alle kernhaltigen Zellen exprimieren MHC-Klasse-I, wodurch das Immunsystem den internen Proteingehalt nahezu jeder Zelle im Körper überwachen kann.

Warum sind Klasse-I-Peptide kurz?

Die Peptidbindungsfurche der Klasse I ist an beiden Enden geschlossen, sodass sie ein Peptid an seinen Termini verankert und nur kurze Fragmente, typischerweise etwa 8-10 Aminosäuren, aufnehmen kann.