MHC-Komplex und Antigenpräsentation

Der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) ist ein Cluster hochpolymorpher Gene, deren Produkte kurze Peptidfragmente auf Zelloberflächen zur Inspektion durch T-Lymphozyten präsentieren. Beim Menschen wird der Locus als humanes Leukozyten-Antigen (HLA)-System bezeichnet. Durch die Präsentation von Peptiden, die aus dem Zellinneren und von außerhalb der Zelle stammen, ermöglichen MHC-Moleküle dem adaptiven Immunsystem, gesunde körpereigene Zellen von infizierten, transformierten oder fremden Zellen zu unterscheiden, und sie untermauern die Entdeckung, dass T-Zellen Antigene nur im Kontext des körpereigenen MHC erkennen.

Definition

Der Haupthistokompatibilitätskomplex ist eine genomische Region, die Glykoproteine der Zelloberfläche (MHC Klasse I und Klasse II) kodiert, die Peptidantigene binden und diese T-Zell-Rezeptoren präsentieren, wodurch die molekulare Grundlage der MHC-restriktierten T-Zell-Erkennung geschaffen wird.

Scope

Dieser Bereich führt den Leser in die zwei Hauptklassen von MHC-Molekülen und die Antigenpräsentationswege ein, die diese beladen, in die Genetik und den extremen Polymorphismus des Locus sowie in die Verarbeitungsmaschinerie (Proteasom, TAP, endosomale Proteasen), die die Peptide erzeugt. Er behandelt MHC als Referenzthema in der Immunologie und deckt Struktur, Funktion, Genetik und Verarbeitung ab; es handelt sich nicht um Transplantation oder klinische Leitlinien.

Sub-topics

• Antigenprozessierung: Proteasomale und endosomale Signalwege
• MHC-Klasse-I-Moleküle und Antigenpräsentationswege
• MHC-Klasse-II-Moleküle und Präsentation an CD4+-Zellen
• MHC-Genetik, Polymorphismus und Krankheitsassoziation

Core questions

• Wie erwerben MHC-Klasse-I- und Klasse-II-Moleküle die Peptide, die sie präsentieren?
• Warum ist der MHC-Locus die polymorphste Region des menschlichen Genoms, und was erhält diese Diversität aufrecht?
• Was bedeutet es für eine T-Zelle, MHC-restriktiv zu sein?
• Wie speisen Antigen-Prozessierungswege Peptide in jede MHC-Klasse ein?

Key concepts

• MHC-Klasse-I- und Klasse-II-Moleküle
• Peptidbindungsfurche
• MHC-Restriktion der T-Zell-Erkennung
• Humanes Leukozyten-Antigen (HLA)-System
• Polymorphismus und kodominante Expression
• Endogene versus exogene Antigenwege
• Antigenpräsentierende Zellen

Key theories

MHC-Restriktion

Zinkernagel und Doherty zeigten, dass zytotoxische T-Zellen virale Antigene nur erkennen, wenn diese von denselben MHC-Allelen präsentiert werden, mit denen die T-Zellen gereift sind, womit sie etablierten, dass die T-Zell-Erkennung durch das körpereigene MHC eingeschränkt ist und nicht auf freie Antigene gerichtet ist.

Mechanisms

MHC-Klasse-I-Moleküle assemblieren im endoplasmatischen Retikulum und werden hauptsächlich mit Peptiden beladen, die im Zytosol durch das Proteasom erzeugt und von TAP transportiert werden; sie präsentieren CD8+-T-Zellen und werden auf fast allen kernhaltigen Zellen exprimiert. MHC-Klasse-II-Moleküle werden in endosomalen Kompartimenten mit Peptiden aus Proteinen beladen, die von außerhalb der Zelle aufgenommen wurden, und präsentieren CD4+-T-Zellen, wobei die Expression weitgehend auf professionelle antigenpräsentierende Zellen beschränkt ist. Jedes Molekül trägt ein einzelnes Peptid in einer Furche, die durch polymorphe Reste gebildet wird, sodass der Satz von Peptiden, den ein Individuum präsentieren kann, durch die geerbten HLA-Allele bestimmt wird. Neefjes und Kollegen beschreiben, wie die beiden Wege innerhalb der Zelle integriert sind, und die strukturelle Grundlage der Peptidpräsentation wurde durch die ersten MHC-Kristallstrukturen etabliert.

Clinical relevance

MHC-Gene sind zentral für die Transplantationskompatibilität, für viele Autoimmun- und Infektionskrankheitsassoziationen und dafür, wie Impfstoffe und Tumoren von T-Zellen erkannt werden. Die hier beschriebenen Beziehungen erklären, warum der HLA-Typ für Kompatibilität und Krankheitsanfälligkeit wichtig ist; sie sind ein bildungspolitischer Hintergrund zur Immunerkennung und keine Grundlage für individuelle Diagnosen, Typisierungsentscheidungen oder Behandlungen.

Evidence & guidelines

Der konzeptionelle Rahmen basiert auf wegweisenden experimentellen und strukturellen Arbeiten (den MHC-Restriktionsexperimenten und den ersten Kristallstrukturen von Klasse-I- und Klasse-II-Molekülen), die in wichtigen immunologischen Übersichtsartikeln und Lehrbüchern konsolidiert wurden. Diese beschreiben etablierte Biologie und keine klinischen Empfehlungen.

History

Der MHC wurde erstmals Mitte des 20. Jahrhunderts durch die Transplantationsgenetik erkannt, als Gewebeabstoßungsantigene einem einzigen komplexen Locus zugeordnet wurden. Die Experimente von Zinkernagel und Doherty aus dem Jahr 1974 definierten seine Funktion um die T-Zell-Erkennung neu, indem sie zeigten, dass Antigene im Kontext des körpereigenen MHC gesehen werden, eine Erkenntnis, die später mit dem Nobelpreis gewürdigt wurde. Die Kristallstrukturen von HLA-A2 (Bjorkman et al., 1987) und HLA-DR1 (Brown et al., 1993) enthüllten dann die Peptidbindungsfurche und erklärten die molekulare Logik der Präsentation und des Polymorphismus.

Key figures

• Rolf Zinkernagel
• Peter Doherty
• Pamela Bjorkman
• Don Wiley
• Jack Strominger
• Jan Klein

Seminal works

• zinkernagel-1974
• bjorkman-1987
• neefjes-2011
• trowsdale-2013

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen MHC und HLA?

MHC (Major Histocompatibility Complex) ist der allgemeine Begriff für den Genkomplex und seine Produkte über Spezies hinweg; HLA (Human Leukocyte Antigen) ist die spezifische Bezeichnung für den menschlichen MHC.

Warum sind MHC-Moleküle für das Immunsystem wichtig?

Sie präsentieren Peptidfragmente auf der Zelloberfläche, damit T-Zellen überprüfen können, welche Proteine eine Zelle herstellt oder aufgenommen hat, wodurch das adaptive Immunsystem infizierte, abnormale oder fremde Zellen erkennt.