Antigenprozessierung: Proteasomale und endosomale Signalwege

Die Antigenprozessierung umfasst die zellulären Ereignisse, die intakte Proteine in kurze Peptide umwandeln, die von MHC-Molekülen präsentiert werden. Zwei Hauptwege verlaufen parallel: ein zytosolischer, proteasomabhängiger Weg, der MHC Klasse I versorgt, und ein endosomaler, proteasabhängiger Weg, der MHC Klasse II versorgt. Ein dritter Weg, die Kreuzpräsentation, ermöglicht es einigen Zellen, extrazelluläre Antigene auf Klasse I zu laden. Zusammen bestimmen diese Wege, welche Peptide das Immunsystem erkennt.

Definition

Antigenprozessierung ist die proteolytische und Transportmaschinerie, die Proteine zu Peptiden abbaut und diese zur Oberflächenpräsentation an T-Zellen an MHC Klasse I (hauptsächlich über den zytosolischen Proteasom-TAP-Weg) oder MHC Klasse II (über den endosomalen Weg) liefert.

Scope

Dieses Thema behandelt die proteasomale Generierung und den TAP-abhängigen Transport von Klasse-I-Peptiden, den endosomalen Abbau und die HLA-DM-assistierte Beladung von Klasse-II-Peptiden sowie das Konzept der Kreuzpräsentation. Es handelt sich um Referenzmaterial zur Zellbiologie und bietet keine klinische Anleitung.

Core questions

• Wie erzeugt das Proteasom Peptide für MHC Klasse I, und wie transportiert TAP diese in das endoplasmatische Retikulum?
• Wie werden endosomale Proteasen und HLA-DM zum Beladen von MHC Klasse II verwendet?
• Was ist Kreuzpräsentation und warum ist sie wichtig?
• Wie teilen die beiden Wege Selbst- und Fremdantigene zwischen Klasse I und Klasse II auf?

Key concepts

• Proteasom und Immunproteasom
• Transporter associated with antigen processing (TAP)
• Peptid-Ladekomplex
• Endosomale und lysosomale Proteasen
• Invariante Kette, CLIP und HLA-DM
• Kreuzpräsentation
• Zytosolische versus endosomale Aufteilung

Mechanisms

Im Klasse-I-Weg (endogen) werden zytosolische Proteine durch das Proteasom abgebaut, Peptide durch TAP in das endoplasmatische Retikulum gepumpt, durch Aminopeptidasen getrimmt und mit Hilfe des Peptid-Ladekomplexes auf Klasse I geladen. Im Klasse-II-Weg (exogen) werden Proteine, die durch Endozytose oder Phagozytose aufgenommen wurden, in sauren endosomalen und lysosomalen Kompartimenten abgebaut; Klasse-II-Moleküle, die dorthin transportiert werden, verlieren unter der Wirkung von HLA-DM den invarianten Kettenrest CLIP und nehmen antigene Peptide auf. Die Kreuzpräsentation ermöglicht es bestimmten antigenpräsentierenden Zellen, insbesondere einigen dendritischen Zellen, exogenes Antigen in den Klasse-I-Weg zu leiten, was wichtig ist für die Primierung zytotoxischer Reaktionen auf Material, das die präsentierende Zelle nicht selbst synthetisiert hat. Übersichtsartikel integrieren diese Wege und ihre Regulation.

Clinical relevance

Antigenprozessierungswege prägen Immunantworten auf Viren, Tumore und Impfstoffe, und sie sind Ziele viraler Immunfluchtstrategien und relevant für das Design von Immuntherapien. Dieser Eintrag beschreibt die zelluläre Maschinerie zu Bildungszwecken und ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die Beschreibungen der Signalwege basieren auf peer-reviewten immunologischen Übersichtsartikeln, die etablierte Zellbiologie zusammenfassen, und nicht auf klinischen Leitlinien.

History

Die Erkenntnis im späten zwanzigsten Jahrhundert, dass MHC-Moleküle prozessierte Peptide und nicht intaktes Antigen präsentieren, veränderte das Verständnis der Antigenerkennung. Die Entdeckung der Rolle des Proteasoms und von TAP erklärte, wie Klasse-I-Peptide produziert und geliefert werden, während die Arbeit an der invarianten Kette und HLA-DM den endosomalen Klasse-II-Weg aufklärte. Die Kreuzpräsentation wurde später als eigenständige Fähigkeit spezialisierter antigenpräsentierender Zellen etabliert, und Übersichtsartikel behandeln die Wege nun als integriertes System.

Key figures

• Peter Cresswell
• Jacques Neefjes
• Paul Roche

Seminal works

• blum-2013
• neefjes-2011
• roche-2015

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen dem Klasse-I- und dem Klasse-II-Prozessierungsweg?

Der Klasse-I-Weg baut Proteine aus dem Zellinneren mit dem Proteasom ab und lädt Peptide im endoplasmatischen Retikulum, während der Klasse-II-Weg Proteine, die von außerhalb der Zelle aufgenommen wurden, in Endosomen abbaut und dort Peptide lädt.

Was ist Kreuzpräsentation?

Kreuzpräsentation ist die Fähigkeit bestimmter antigenpräsentierender Zellen, extern stammende Antigene auf MHC Klasse I zu laden, wodurch sie zytotoxische CD8+-T-Zellen gegen Material primieren können, das die Zelle selbst nicht produziert hat.