Maligne Hyperthermie

Maligne Hyperthermie ist eine seltene, vererbte pharmakogenetische Erkrankung der Skelettmuskulatur, bei der die Exposition gegenüber potenten volatilen Anästhetika oder dem depolarisierenden Muskelrelaxans Succinylcholin einen unkontrollierten Anstieg des intrazellulären Kalziums auslöst, was zu einer hypermetabolischen Krise führt. Ohne Erkennung und Behandlung kann sie schnell tödlich sein, weshalb sie ein definierender Notfall in der Anästhesiepraxis ist.

Definition

Maligne Hyperthermie ist eine erbliche Störung der Kalziumhomöostase der Skelettmuskulatur, bei der anfällige Personen auf potente Inhalationsanästhetika oder Succinylcholin mit einer potenziell tödlichen hypermetabolischen Reaktion reagieren, die durch anhaltende Muskelkontraktur, steigende Kohlendioxidproduktion, Hyperthermie und metabolische Azidose gekennzeichnet ist.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die Genetik, den zugrunde liegenden Defekt in der Kalziumregulation der Skelettmuskulatur, die auslösenden Substanzen, das klinische Muster der hypermetabolischen Krise und wie die Anfälligkeit identifiziert und registriert wird. Er behandelt die maligne Hyperthermie als klinische Entität und Referenzthema; er enthält keine Dosierungs- oder Schritt-für-Schritt-Managementanweisungen, die zu den aktuellen Notfallrichtlinien gehören.

Core questions

• Welcher molekulare Defekt macht die Skelettmuskulatur anfällig für eine maligne Hyperthermie-Krise?
• Welche Anästhetika sind als Auslöser bekannt und welche gelten bei anfälligen Patienten als sicher?
• Wie wird die Anfälligkeit für maligne Hyperthermie diagnostiziert und bestätigt?
• Wie hat sich die Mortalität durch maligne Hyperthermie seit der Einführung einer spezifischen Behandlung verändert?

Key concepts

• Ryanodin-Rezeptor 1 (RYR1) und Kalziumfreisetzung
• Defekt der Erregungs-Kontraktions-Kopplung
• Auslösende Substanzen (volatile Anästhetika, Succinylcholin)
• Hypermetabolische Krise
• In-vitro-Kontraktur / Koffein-Halothan-Testung
• Anfälligkeit für maligne Hyperthermie und Register
• Dantrolen als spezifische Therapie

Mechanisms

Die Anfälligkeit entsteht am häufigsten durch Varianten im Gen, das den Ryanodin-Rezeptor Typ 1 (RYR1) kodiert, den Kalziumfreisetzungskanal des sarkoplasmatischen Retikulums der Skelettmuskulatur, wobei ein kleinerer Anteil mit der Dihydropyridin-Rezeptor-Untereinheit CACNA1S verbunden ist. In anfälliger Muskulatur verursachen auslösende Substanzen eine abnormale, anhaltende Kalziumfreisetzung; die daraus resultierende kontinuierliche Muskelaktivität treibt einen hypermetabolischen Zustand mit stark erhöhtem Sauerstoffverbrauch und Kohlendioxidproduktion, Wärmeerzeugung, Azidose, Rhabdomyolyse und Hyperkaliämie an. Die Vererbung ist im Allgemeinen autosomal-dominant mit variabler Penetranz, sodass eine normale frühere Anästhesie die Anfälligkeit nicht ausschließt (Rosenberg et al., 2015; Rosenberg et al., 2007).

Clinical relevance

Maligne Hyperthermie ist ein Paradigma des pharmakogenetischen Risikos in der Anästhesie und ein zentraler Punkt bei der präoperativen Anamnese, da Familien- oder persönliche Anamnese die Anfälligkeit vor der Exposition anzeigen kann. Die Verfügbarkeit eines spezifischen Antidots verwandelte sie von einem häufig tödlichen Ereignis in ein in der Regel überlebbares, was zeigt, wie eine mechanismusorientierte Therapie das Ergebnis verändert. Dieser Eintrag erklärt die Störung und wie die Anfälligkeit identifiziert wird; er ist kein Leitfaden für die Behandlung einer akuten Episode, für die aktuelle Notfallprotokolle konsultiert werden sollten.

Epidemiology

Klinische maligne Hyperthermie-Reaktionen sind selten und werden bei einem kleinen Bruchteil der Anästhesien berichtet, obwohl die Prävalenz der zugrunde liegenden genetischen Anfälligkeit aufgrund variabler Penetranz und unvollständiger Trigger-Exposition höher ist als die Rate der manifesten Krisen. Registerdaten belegen einen deutlichen Rückgang der Mortalität nach der Einführung einer spezifischen Behandlung und verbesserter Überwachung, während sie auch zeigen, dass immer noch Herzstillstände und Todesfälle auftreten, oft verbunden mit Verzögerungen bei der Erkennung (Larach et al., 2008; Rosenberg et al., 2015).

History

Das Syndrom erlangte in den 1960er Jahren breite Aufmerksamkeit, nachdem Berichte über Anästhesietodesfälle in Familien gehäuft auftraten, darunter ein häufig zitiertes australisches Stammbaum. Forscher lokalisierten den Defekt anschließend in der Kalziumverarbeitung der Skelettmuskulatur, identifizierten RYR1 als das Hauptanfälligkeitsgen und entwickelten In-vitro-Kontrakturtests zur Diagnose. Die Einführung von Dantrolen als spezifische Therapie und die Einrichtung nationaler Register und Hotlines machten die maligne Hyperthermie zu einem Modell für das organisierte Management seltener Krankheiten und Krisen (Rosenberg et al., 2007; Rosenberg et al., 2015).

Debates

Wie sollten ambulante und triggerfreie Einrichtungen mit anfälligen Patienten umgehen?

Ob und wie Patienten mit maligner Hyperthermie-Anfälligkeit in ambulanten Operationszentren sicher anästhesiert werden können, einschließlich der erforderlichen Ressourcen und Antidotbevorratung, wird durch formelle Stellungnahmen behandelt und nicht durch eine einzelne Studie geklärt.

Wie zuverlässig identifiziert die genetische Testung die Anfälligkeit?

Da viele RYR1-Varianten existieren und die Penetranz variabel ist, ergänzt die genetische Testung den In-vitro-Kontrakturtest, ersetzt ihn aber nicht vollständig, und die Beziehung zwischen spezifischen Varianten und dem klinischen Risiko ist weiterhin ein aktives Forschungsgebiet.

Seminal works

• rosenberg-2007
• rosenberg-2015
• larach-mhaus-history

Frequently asked questions

Was löst eine maligne Hyperthermie-Krise aus?

Bei anfälligen Personen sind potente volatile (Inhalations-)Anästhetika und das depolarisierende Muskelrelaxans Succinylcholin die anerkannten Auslöser; viele andere Anästhesietechniken gelten als nicht auslösend.

Ist maligne Hyperthermie erblich?

Ja. Sie wird in der Regel autosomal-dominant vererbt, am häufigsten verbunden mit Varianten im RYR1-Gen, obwohl die Penetranz variabel ist, sodass eine zuvor ereignislose Anästhesie die Anfälligkeit nicht ausschließt.