Angeborene Stoffwechselstörungen des Makronährstoffwechsels

Angeborene Stoffwechselstörungen des Makronährstoffwechsels sind Erbkrankheiten, bei denen ein Gendefekt ein Enzym oder einen Transporter in einem Kohlenhydrat-, Lipid- oder Aminosäurestoffwechselweg beeinträchtigt. Die Blockade führt zur Akkumulation von Substraten oder zum Mangel an essentiellen Produkten, und die daraus resultierende biochemische Störung führt zu den klinischen Merkmalen der Erkrankung.

Definition

Angeborene Stoffwechselstörungen des Makronährstoffwechsels sind monogene Erkrankungen, bei denen ein mangelhaftes oder defektes Enzym oder ein Transporter einen Kohlenhydrat-, Lipid- oder Aminosäurestoffwechselweg stört, was zu einer toxischen Akkumulation von Substraten, einem Mangel an Produkten oder einer beeinträchtigten Energieversorgung führt.

Scope

Dieser Eintrag führt den Leser in die allgemeine Logik der angeborenen Stoffwechselstörungen ein, die die drei Makronährstoffklassen betreffen – die Folgen einer Enzymblockade, die breiten Krankheitskategorien und wie diese Zustände erkannt werden – mit benannten Beispielen wie Phenylketonurie, Glykogenspeicherkrankheiten und Fettsäureoxidationsdefekten. Es handelt sich um eine Referenz und einen Bildungsüberblick, nicht um eine Diagnose- oder Behandlungsressource.

Key concepts

• Enzym- oder Transporterdefizienz
• Substratakkumulation und Produktmangel
• Aminoazidopathien
• Glykogenspeicherkrankheiten
• Fettsäureoxidationsdefekte
• Harnstoffzyklusstörungen
• Neugeborenen-Screening

Mechanisms

Jede Störung spiegelt das Versagen eines einzelnen Schritts in einem Stoffwechselweg wider. Garrods Konzept einer „Ein-Gen-Ein-Enzym“-Blockade erklärt, wie ein fehlendes Enzym auf drei Arten Krankheiten verursachen kann: indem es einem Substrat oder einem vorgelagerten Metaboliten ermöglicht, sich in toxischen Mengen anzusammeln, indem es der Zelle ein benötigtes Produkt entzieht oder indem es die Energieproduktion unterbricht. Bei der Phenylketonurie beispielsweise führt ein Mangel an Phenylalaninhydroxylase zur Akkumulation von Phenylalanin; bei Glykogenspeicherkrankheiten beeinträchtigen Defekte in der Glykogensynthese oder dem Glykogenabbau die Glukoseverfügbarkeit; bei Fettsäureoxidationsdefekten kann der Körper während des Fastens kein Fett zur Energiegewinnung mobilisieren; und bei Harnstoffzyklusstörungen versagt die Ammoniakentsorgung. Das Muster der akkumulierten und mangelhaften Metaboliten bestimmt die biochemische Signatur, die zur Erkennung jeder Erkrankung verwendet wird.

Clinical relevance

Diese Erkrankungen veranschaulichen, wie eine definierte biochemische Läsion Krankheiten hervorruft, und bilden die Grundlage für Neugeborenen-Screening-Programme, die behandelbare Zustände frühzeitig erkennen. Der Eintrag vermittelt Mechanismus und Kategorie als Hintergrundwissen; die spezifische Diagnose und Behandlung eines Individuums obliegt qualifizierten Fachärzten für klinische Genetik und Stoffwechselerkrankungen und liegt außerhalb des Umfangs dieser Referenz.

Epidemiology

Einzeln sind die meisten angeborenen Stoffwechselstörungen selten, aber zusammen bilden sie eine beträchtliche Gruppe von Erbkrankheiten, weshalb viele Länder Neugeborene auf eine Reihe von behandelbaren Störungen wie Phenylketonurie untersuchen.

Evidence & guidelines

Für einzelne Störungen existieren krankheitsspezifische klinische Leitlinien, wie die Leitlinie des American College of Medical Genetics and Genomics für Phenylalaninhydroxylase-Mangel; solche Leitlinien werden referenziert, um zu zeigen, wie diese Störungen in der Praxis behandelt werden, und sind kein Ersatz für eine spezialisierte klinische Versorgung.

History

Archibald Garrod führte Anfang des 20. Jahrhunderts die Idee der „angeborenen Stoffwechselstörungen“ ein und schlug vor, dass bestimmte Krankheiten auf ererbten Blockaden in spezifischen chemischen Reaktionen beruhen – ein Konzept, das die Gen-Enzym-Beziehung vorwegnahm. Die spätere Entwicklung des Neugeborenen-Screenings, aufbauend auf Robert Guthries Bluttest für Phenylketonurie, verwandelte viele dieser Störungen in Zustände, die vor dem Auftreten von Symptomen erkennbar sind.

Key figures

• Archibald Garrod
• Jean-Marie Saudubray
• Robert Guthrie

Seminal works

• saudubray-2018
• vockley-2014

Frequently asked questions

Was ist eine angeborene Stoffwechselstörung?

Es ist eine Erbkrankheit, bei der ein Gendefekt ein einzelnes Enzym oder einen Transporter in einem Stoffwechselweg beeinträchtigt, sodass sich Substrate ansammeln, benötigte Produkte fehlen oder die Energieproduktion gestört ist.

Warum werden viele dieser Störungen bei der Geburt gescreent?

Mehrere angeborene Störungen, wie die Phenylketonurie, können unbehandelt schwerwiegende Schäden verursachen, sind aber bei frühzeitiger Erkennung beherrschbar. Daher zielt das Neugeborenen-Screening darauf ab, behandelbare Zustände zu erkennen, bevor Symptome auftreten.