Hämophilie A und B

Hämophilie A und B sind erbliche Blutgerinnungsstörungen, die durch einen Mangel an einem einzelnen Gerinnungsfaktor verursacht werden – Faktor VIII bei Hämophilie A und Faktor IX bei Hämophilie B. Beide sind X-chromosomal-rezessive Erkrankungen, daher betreffen sie überwiegend Männer, und beide beeinträchtigen die Propagationsphase der Gerinnung, was zu einer Blutungsneigung in Gelenken, Muskeln und anderen Geweben führt. Die beiden Erkrankungen sind klinisch ähnlich und unterscheiden sich hauptsächlich durch den fehlenden Faktor.

Definition

Hämophilie A ist ein angeborener Mangel oder eine Dysfunktion des Gerinnungsfaktors VIII, und Hämophilie B (Christmas-Krankheit) ist ein angeborener Mangel oder eine Dysfunktion des Faktors IX; beide sind X-chromosomal-rezessive Erkrankungen, die die Thrombinbildung beeinträchtigen und eine lebenslange Blutungsneigung verursachen, die proportional zum Restfaktorlevel ist.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die genetische Grundlage, die Rolle der Faktoren VIII und IX bei der Gerinnung, das Spektrum der klinischen Schwere, definiert durch die Restfaktoraktivität, das charakteristische Blutungsmuster und die konzeptionelle Grundlage der Labordiagnose. Er behandelt Hämophilie als Referenzthema in der Hämatologie und bietet keine Dosierungs-, Produktauswahl- oder individualisierte Behandlungsratschläge.

Core questions

• Wie beteiligen sich Faktor VIII und Faktor IX an der Gerinnungskaskade, und warum führt der Verlust eines dieser Faktoren zu einem ähnlichen Blutungstyp?
• Wie definiert die Restfaktoraktivität leichte, mittelschwere und schwere Erkrankungen?
• Warum sind Hämophilie A und B X-chromosomal gebunden, und wie erklärt das ihr Vererbungsmuster?

Key concepts

• X-chromosomal-rezessiver Erbgang
• Faktor-VIII-Mangel (Hämophilie A)
• Faktor-IX-Mangel (Hämophilie B)
• Restfaktoraktivität und Schweregradklassifikation
• Hämarthrose und hämophile Arthropathie
• Entwicklung von Inhibitoren (Alloantikörpern)
• Trägerinnen

Mechanisms

Die Faktoren VIII und IX wirken zusammen im intrinsischen Weg der Gerinnungskaskade: Aktivierter Faktor IX bildet mit Faktor VIII als Kofaktor den Tenase-Komplex, der Faktor X aktiviert und die Thrombinbildung verstärkt. Ein Mangel an einem der beiden Faktoren stört diesen Verstärkungsschritt, sodass der anfängliche Thrombozytenpfropf zwar gebildet wird, aber nicht durch ausreichend Fibrin verstärkt wird, was zu verzögerten und verlängerten Blutungen führt. Da beide Gene auf dem X-Chromosom liegen, folgen die Erkrankungen einem X-chromosomal-rezessiven Erbgang, mit betroffenen Männern und in der Regel asymptomatischen Trägerinnen. Der Schweregrad der Erkrankung korreliert mit der Restfaktoraktivität, und eine anerkannte Komplikation ist die Entwicklung neutralisierender Alloantikörper (Inhibitoren) gegen den mangelhaften Faktor. Mannucci und Tuddenham (2001) geben einen Überblick über diese Pathophysiologie und ihre Geschichte.

Clinical relevance

Das Verständnis der Hämophilie verdeutlicht, warum eine verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit bei normaler Prothrombinzeit auf einen Defekt im intrinsischen Weg hinweist und warum Blutungen typischerweise in Gelenke und Muskeln statt in Schleimhäute erfolgen. Dieser Eintrag beschreibt die Erkrankung zu Referenzzwecken; klinische Entscheidungen bezüglich Faktorsubstitution, Prophylaxe und Inhibitormanagement folgen spezialisierten Leitlinien und liegen außerhalb seines Geltungsbereichs.

Epidemiology

Hämophilie A ist die häufigere der beiden Erkrankungen, wobei Hämophilie B um ein Vielfaches seltener auftritt; beide sind selten und betreffen Populationen weltweit ohne starke ethnische Prädisposition. Die Verteilung der Schweregrade und Prävalenzschätzungen werden in den Leitlinien der World Federation of Hemophilia (Srivastava et al., 2020) diskutiert.

Evidence & guidelines

Die Leitlinien der World Federation of Hemophilia zur Behandlung der Hämophilie, 3. Auflage (Srivastava et al., 2020), sind die wichtigste internationale Referenz für Diagnose, Schweregradklassifikation und Behandlungsprinzipien. Dieser Eintrag zitiert diese Leitlinie zur Orientierung, anstatt ihre Empfehlungen zu reproduzieren.

History

Hämophilie ist seit der Antike als erbliche Blutungsneigung bekannt und trat bekanntermaßen in europäischen Königshäusern auf, die von Königin Victoria abstammten, was der Erkrankung ihre Assoziation mit 'königlichen Genen' verlieh. Das 20. Jahrhundert brachte die Unterscheidung zwischen Faktor-VIII- und Faktor-IX-Mangel – letzterer als Christmas-Krankheit beschrieben – und später die Klonierung beider Gene, was molekulare Diagnostik und rekombinante Faktorproduktion ermöglichte. Mannucci und Tuddenham (2001) zeichnen diesen Bogen von königlichen Stammbäumen zur modernen molekularen Therapie nach.

Key figures

• Pier Mannucci
• Edward Tuddenham
• Alok Srivastava

Seminal works

• mannucci-tuddenham-2001
• srivastava-2020

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Hämophilie A und Hämophilie B?

Hämophilie A wird durch einen Mangel an Gerinnungsfaktor VIII verursacht und Hämophilie B durch einen Mangel an Faktor IX. Die beiden sind klinisch sehr ähnlich, da beide Faktoren im selben Verstärkungsschritt der Gerinnung wirken; sie werden durch spezifische Faktorassays unterschieden.

Warum betrifft Hämophilie hauptsächlich Männer?

Die Gene für die Faktoren VIII und IX liegen auf dem X-Chromosom, und die Erkrankungen werden X-chromosomal-rezessiv vererbt. Männer, die ein einzelnes X-Chromosom besitzen, sind betroffen, wenn sie die Variante erben, während Frauen in der Regel Trägerinnen sind.