Expression Quantitative Trait Loci (eQTL)

Ein Expression Quantitative Trait Locus (eQTL) ist eine genomische Region – üblicherweise gekennzeichnet durch eine genetische Variante –, deren Allele statistisch mit dem Expressionsniveau eines oder mehrerer Gene assoziiert sind. Indem die Transkriptmenge als quantitativer Phänotyp behandelt wird, verknüpft das eQTL-Mapping das Genom mit dem Transkriptom und bietet einen Mechanismus, durch den nicht-kodierende Varianten, einschließlich vieler krankheitsassoziierter, die Biologie beeinflussen können, indem sie die Expressionsstärke eines Gens modulieren.

Definition

Ein Expression Quantitative Trait Locus ist ein Locus, an dem genetische Variation mit Variationen im Expressionsniveau eines Gens assoziiert ist; das eQTL-Mapping identifiziert solche Loci, indem es die statistische Assoziation zwischen Genotyp und gemessener Transkriptmenge testet.

Scope

Dieses Thema behandelt das Konzept und die Kartierung von eQTLs: die Unterscheidung zwischen lokalen (cis) und distalen (trans) Effekten, die Regression der Expression auf den Genotyp, die Gewebe- und Zelltypabhängigkeit sowie die Verwendung von eQTLs zur Interpretation genomweiter Assoziationssignale durch Kolokalisation. Es handelt sich um eine methodische und konzeptionelle Referenz innerhalb der Transkriptomik und bietet keine klinische Anleitung.

Core questions

• Welche genetischen Varianten sind mit dem Expressionsniveau welcher Gene assoziiert?
• Wirkt eine Variante lokal auf ein nahegelegenes Gen (cis) oder distanziert auf Gene an anderer Stelle (trans)?
• Wie variieren eQTL-Effekte über Gewebe und Zelltypen hinweg?
• Wie können eQTLs helfen, die Funktion krankheitsassoziierter nicht-kodierender Varianten zu erklären?

Key concepts

• Expression als quantitativer Phänotyp
• Cis-eQTL versus Trans-eQTL
• Genotyp-Expressions-Assoziationstests
• Gewebe- und Zelltypspezifität
• Allelisches Expressionsungleichgewicht
• Kolokalisation mit GWAS-Signalen
• Korrektur für multiples Testen über Gene und Varianten hinweg

Mechanisms

Das eQTL-Mapping kombiniert Genotypdaten mit Transkriptommessungen von denselben Individuen und testet für jedes Gen, ob die Expression systematisch mit den Allelen an nahegelegenen oder genomweiten Varianten variiert, typischerweise mittels Regression. Varianten, die nahe am Gen liegen, das sie beeinflussen, werden als cis-eQTLs bezeichnet und wirken oft durch die Veränderung von Promotoren, Enhancern oder der Transkriptstabilität, während trans-eQTLs aus der Ferne wirken, häufig über intermediäre Regulatoren wie Transkriptionsfaktoren. Da regulatorische Effekte oft kontextspezifisch sind, kann dieselbe Variante in einem Gewebe oder Zelltyp ein eQTL sein, in einem anderen jedoch nicht, wie Dimas und Kollegen für die Zelltypabhängigkeit zeigten und wie der GTEx-Atlas über viele menschliche Gewebe hinweg kartiert wurde. Wenn ein eQTL mit einem krankheitsassoziierten Signal zusammenfällt, kann eine Kolokalisationsanalyse darauf hindeuten, dass die Variante das Merkmal durch die Regulierung der Expression dieses Gens beeinflusst; Transkriptom- und Genomsequenzierungsstudien wie die von Lappalainen und Kollegen verknüpften Varianten zusätzlich sowohl mit dem Expressionsniveau als auch mit der Transkriptstruktur.

Clinical relevance

eQTLs sind zentral für die Interpretation des großen Anteils krankheitsassoziierter Varianten, die in nicht-kodierenden Regionen liegen, indem sie die Gene benennen, deren Regulation diese Varianten verändern. Als Referenzthema erklärt dieser Eintrag, wie Genotyp-zu-Expressions-Verbindungen hergestellt und in der Forschung verwendet werden; er ist keine Grundlage für individuelle diagnostische oder Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Referenzressourcen umfassen populationsbasierte eQTL-Studien (Dimas und Kollegen; Lappalainen und Kollegen) und den GTEx-Atlas, die zusammen Standardansätze für das cis/trans-Mapping, die Gewebespezifität und die Integration mit Assoziationsstudien definieren. Dies sind methodische Referenzen und keine klinischen Leitlinien.

History

Die Idee, die Genexpression als ein vererbbares quantitatives Merkmal zu behandeln, setzte sich in den 2000er Jahren durch, als genomweites Genotyping mit Expressionsprofiling kombiniert wurde, um cis- und trans-regulatorische Varianten zu kartieren. Studien bis 2009 etablierten die Zelltyp- und Gewebeabhängigkeit von eQTL-Effekten, Sequenzierungsstudien um 2013 verknüpften Varianten sowohl mit dem Expressionsniveau als auch mit der Isoformnutzung, und das GTEx-Projekt erstellte anschließend einen gewebeübergreifenden Referenzatlas genetischer regulatorischer Effekte.

Debates

Nachweis und Replikation von trans-eQTLs

Cis-eQTLs sind vergleichsweise einfach nachzuweisen, da die Effekte lokal sind und die Tests eingeschränkt sind, während trans-eQTLs genomweite Tests erfordern, kleinere Effekte haben und schwerer zu replizieren sind, wodurch die vollständige Landschaft der distalen Regulation unvollständig kartiert bleibt.

Key figures

• Emmanouil Dermitzakis
• Tuuli Lappalainen
• Barbara Stranger

Seminal works

• dimas-2009
• lappalainen-2013
• gtex-2020

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einem cis-eQTL und einem trans-eQTL?

Ein cis-eQTL ist eine Variante, die sich in der Nähe des Gens befindet, dessen Expression sie beeinflusst, und wirkt üblicherweise lokal, zum Beispiel auf einen Promotor oder Enhancer. Ein trans-eQTL beeinflusst ein Gen, das weit entfernt im Genom liegt, oft indirekt über einen intermediären Regulator wie einen Transkriptionsfaktor.

Warum sind eQTLs nützlich für die Interpretation von GWAS-Treffern?

Viele krankheitsassoziierte Varianten liegen in nicht-kodierender DNA und verändern ein Protein nicht direkt. Wenn eine solche Variante auch ein eQTL ist, weist sie auf das Gen hin, dessen Expression sie reguliert, und bietet einen plausiblen Mechanismus dafür, wie die Variante das Merkmal beeinflusst.