Verfallsdatierung und Haltbarkeitsprognose

Die Verfallsdatierung ist die Zuweisung des Datums, bis zu dem ein Medikament, das wie angegeben gelagert wird, voraussichtlich innerhalb seiner genehmigten Spezifikationen bleibt. Das angegebene Verfallsdatum leitet sich aus der Haltbarkeitsprognose ab: Analyse, wie sich stabilitätsanzeigende Attribute wie der Gehalt im Laufe der Zeit ändern, und Schätzung des Zeitraums, bevor sie eine Akzeptanzgrenze überschreiten würden, unter Berücksichtigung der Variabilität der Daten.

Definition

Der Verfallsdatierungszeitraum (Haltbarkeit) ist das Zeitintervall, in dem ein Arzneimittel, das unter den auf seinem Etikett angegebenen Bedingungen gelagert wird, voraussichtlich innerhalb seiner genehmigten Spezifikationen bleibt; die Verfallsdatierung ist die Zuweisung des resultierenden Verfallsdatums zum Produkt.

Scope

Das Thema behandelt, wie die Haltbarkeit (der Verfallsdatierungszeitraum) aus Stabilitätsdaten geschätzt wird, die statistischen Konventionen zur Anpassung des Abbaus über die Zeit und zur Begrenzung der Schätzung, die Extrapolation von Langzeit- und beschleunigten Daten sowie die Kennzeichnung des resultierenden Verfallsdatums und der Lagerungshinweise. Es wird als Stabilitätsmethodik und regulatorische Wissenschaft behandelt, nicht als klinische Leitlinie.

Core questions

• Wie wird die Haltbarkeit aus gemessenen Änderungen stabilitätsanzeigender Attribute über die Zeit geschätzt?
• Wie begrenzen statistische Methoden die Schätzung, um Datenvariabilität und Chargenunterschiede zu berücksichtigen?
• Wann und wie weit dürfen Langzeit- oder beschleunigte Daten extrapoliert werden, um ein Verfallsdatum festzulegen?

Key concepts

• Verfallsdatierungszeitraum (Haltbarkeit)
• Stabilitätsanzeigende Attribute und Akzeptanzgrenzen
• Regression des Abbaus über die Zeit
• Konfidenzintervall- (Worst-Case-) Schätzung
• Poolbarkeit von Chargen
• Extrapolation über beobachtete Daten hinaus
• Lagerungshinweise und Kennzeichnung

Mechanisms

Die Haltbarkeit wird geschätzt, indem stabilitätsanzeigende Attribute (meist Gehalt, zusätzlich Abbauprodukte und relevante physikalische Messgrößen) über die Lagerzeit verfolgt und identifiziert wird, wann sie eine Akzeptanzgrenze erreichen würden. Statistisch wird der Trend über die Zeit durch Regression angepasst, und die Haltbarkeit wird aus einem Konfidenzintervall und nicht aus der Punktschätzung entnommen, so dass die Chargen- und analytische Variabilität in konservativer Richtung berücksichtigt wird; wenn sich Chargen ähnlich verhalten, können ihre Daten zusammengefasst werden. Langzeitdaten können innerhalb von Grenzen extrapoliert und durch beschleunigte Daten gestützt werden, wobei kinetische Modelle wie die Arrhenius-Beziehung zur Begründung der Projektion verwendet werden. Das Ergebnis ist das angegebene Verfallsdatum und die begleitende Lagerungshinweise.

Clinical relevance

Das Verfallsdatum und die Lagerungshinweise auf einem Medikament sind das praktische Ergebnis dieser Analyse, die den Anwendern den Zeitraum und die Bedingungen mitteilt, unter denen das Produkt voraussichtlich innerhalb der Spezifikation bleibt. Das Thema erklärt, wie diese Aussagen abgeleitet werden, und ist keine Grundlage für individuelle Entscheidungen darüber, ob ein bestimmtes Medikament über sein angegebenes Datum hinaus verwendet werden sollte.

Evidence & guidelines

Die Haltbarkeitsschätzung und -extrapolation folgen ICH Q1E (Bewertung von Stabilitätsdaten), das die Regressions- und Konfidenzintervallkonventionen sowie die Bedingungen festlegt, unter denen die Extrapolation über beobachtete Daten hinaus akzeptabel ist, in Zusammenarbeit mit den ICH Q1A-Protokollanforderungen. Prädiktive kinetische und statistische Modelle erweitern, aber ersetzen nicht diese bestätigenden Langzeitansätze.

History

Die formale Haltbarkeitsschätzung entwickelte sich parallel zur Harmonisierung der Stabilitätsprüfung: Als die kinetische Vorhersage aus beschleunigten Daten etabliert wurde, standardisierte die ICH Q1E-Leitlinie, wie Langzeitdaten regressiert, durch Konfidenzgrenzen begrenzt und extrapoliert werden, um ein Verfallsdatum zuzuweisen. Die kontinuierliche Entwicklung ein- und zweistufiger kinetisch-statistischer Modelle hat die Quantifizierung der Unsicherheit in der vorhergesagten Haltbarkeit verfeinert.

Debates

Wie weit über die beobachteten Daten hinaus darf die Haltbarkeit extrapoliert werden?

Die Extrapolation eines Verfallsdatums über den tatsächlich untersuchten Zeitraum hinaus spart Zeit, birgt jedoch das Risiko einer Fehleinschätzung des Langzeitverhaltens, wenn der Abbau nicht-linear oder mechanismusabhängig ist; wie viel Extrapolation gerechtfertigt ist und auf welcher statistischen Grundlage, bleibt eine methodische Frage.

Key figures

• Kenneth C. Waterman
• Sumie Yoshioka
• Valentino J. Stella

Seminal works

• waterman-2009
• fan-2014
• munden-2017

Frequently asked questions

Wie wird das Verfallsdatum eines Medikaments bestimmt?

Es wird aus Stabilitätsdaten abgeleitet: Stabilitätsanzeigende Attribute werden über die Zeit verfolgt, ein Trend wird angepasst und durch eine Konfidenzgrenze begrenzt, um Variabilität zu berücksichtigen, und der Zeitraum, bevor das Produkt eine Akzeptanzgrenze erreichen würde, wird als Haltbarkeit angenommen, die dann als Verfallsdatum mit einem Lagerungshinweis gekennzeichnet wird.

Bedeutet das Verfallsdatum, dass das Medikament am nächsten Tag unsicher ist?

Das Verfallsdatum markiert das Ende des Zeitraums, in dem das Produkt unter den angegebenen Lagerbedingungen innerhalb seiner genehmigten Spezifikationen bleiben soll; es ist eine Qualitätssicherungsgrenze, die aus Stabilitätsdaten abgeleitet wird, und keine Aussage über ein bestimmtes Ergebnis an einem einzelnen Tag, und dieser Eintrag gibt keine Ratschläge zur Verwendung von Medikamenten über ihr angegebenes Datum hinaus.