Dosis-Wirkungs-Beziehungen

Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung beschreibt, wie sich die Wahrscheinlichkeit oder das Ausmaß einer Wirkung mit zunehmender Dosis eines Agens ändert. Im Bereich der Umweltgesundheit stellt sie die quantitative Brücke zwischen einer geschätzten Exposition und einer erwarteten Gesundheitsauswirkung dar und prägt die Argumentation bezüglich Schwellenwerten und akzeptablen Konzentrationen.

Definition

Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung ist der Zusammenhang zwischen der aufgenommenen Menge eines Agens (Dosis) und der daraus resultierenden biologischen Reaktion, ausgedrückt als eine Kurve, die die Dosis mit der Wahrscheinlichkeit (quantal) oder dem Ausmaß (graduiert) einer Wirkung in Beziehung setzt.

Scope

Das Thema umfasst die Form und Interpretation von Dosis-Wirkungs- (und Expositions-Wirkungs-) Kurven, die Unterscheidung zwischen Schwellenwert- und Nicht-Schwellenwert-Modellen (linear ohne Schwellenwert), die zur Zusammenfassung verwendeten Bezugspunkte wie die No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL) und die Benchmark-Dosis sowie die Debatte über das Verhalten bei niedrigen Dosen. Es handelt sich um eine Referenzbehandlung und legt keine Expositionsgrenzwerte fest oder empfiehlt diese.

Core questions

• Wie ändert sich das Ausmaß oder die Wahrscheinlichkeit der Wirkung mit der Dosis?
• Gibt es einen Schwellenwert, unterhalb dessen keine Wirkung auftritt, oder erstreckt sich das Risiko bis zu den niedrigsten Dosen?
• Wie werden Dosis-Wirkungs-Daten zu einem Bezugspunkt für die Bewertung zusammengefasst?
• Warum bergen Extrapolationen bei niedrigen Dosen die größte Unsicherheit?

Key concepts

• Graduierte versus quantale Dosis-Wirkungs-Beziehung
• Schwellendosis
• No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL)
• Lowest-Observed-Adverse-Effect Level (LOAEL)
• Benchmark-Dosis (BMD)
• Lineares Modell ohne Schwellenwert
• Extrapolation bei niedrigen Dosen und Unsicherheit

Mechanisms

Mit steigender Dosis werden mehr molekulare Zielstrukturen angesprochen, und die Reaktion nimmt zu, was eine Kurve erzeugt, die auf einer logarithmischen Dosisskala typischerweise sigmoidal ist. Graduierte Reaktionen beschreiben ein zunehmendes Ausmaß bei einem Individuum oder im Populationsmittel; quantale Reaktionen beschreiben den zunehmenden Anteil einer Population, der eine definierte Wirkung überschreitet. Für viele nicht-karzinogene Effekte wird ein Schwellenwert angenommen, zusammengefasst durch einen NOAEL/LOAEL oder, robuster, durch eine modellierte Benchmark-Dosis (Crump 1984; Klaassen 2018). Für einige Agenzien, insbesondere genotoxische Karzinogene, wird ein lineares Modell ohne Schwellenwert verwendet, was impliziert, dass das Risiko auch bei niedrigen Dosen besteht. Empirisch zeigen Expositions-Wirkungs-Gradienten, wie die inverse Beziehung zwischen wasserlöslichem Mangan und den kognitiven Leistungen von Kindern, wie Beobachtungsdaten die Form der Kurve beeinflussen (Bouchard 2011).

Clinical relevance

Die Dosis-Wirkungs-Beziehung bestimmt, wie Expositionsschätzungen in erwartete gesundheitliche Auswirkungen auf die Bevölkerung umgesetzt werden und ob ein „sicherer“ Wert definiert werden kann. Dieser Eintrag erläutert, wie diese Argumentation zur Bewertung von Evidenz funktioniert; er liefert keine Expositionsgrenzwerte, Screening-Schwellenwerte oder individuelle Behandlungsempfehlungen.

Epidemiology

Beobachtete Expositions-Wirkungs-Gradienten sind ein wichtiger Evidenzstrang für umweltbedingte Verursachung, da eine monotone Beziehung die kausale Interpretation stärkt (Bouchard 2011). Auf Bevölkerungsebene impliziert der große Umweltbeitrag zu Krankheiten, dass selbst bescheidene Risiken pro Einheit eine erhebliche Gesamtbelastung mit sich bringen können (Rappaport & Smith 2010).

Evidence & guidelines

Die Dosis-Wirkungs-Bewertung ist der zweite formale Schritt des NRC-Risikobewertungsrahmens von 1983, bei dem Bezugspunkte wie der NOAEL und die Benchmark-Dosis abgeleitet und Annahmen zur Extrapolation bei niedrigen Dosen explizit gemacht werden (NRC 1983; Crump 1984).

History

Die Idee der Dosis-Wirkung geht auf Paracelsus' Diktum zurück, dass die Dosis das Gift macht, und wurde in der Pharmakologie und Toxikologie des 20. Jahrhunderts formalisiert. Der NOAEL/LOAEL-Ansatz dominierte die Regulierungspraxis, bis Crumps Benchmark-Dosis-Methode von 1984 eine modellbasierte Alternative bot, die die gesamte Kurve nutzt, und die Debatte über Schwellenwert- versus lineares Nicht-Schwellenwert-Verhalten bei niedrigen Dosen dauert seitdem an.

Debates

Schwellenwert versus Nicht-Schwellenwert (und hormetisches) Verhalten bei niedrigen Dosen

Ob Effekte einen echten Schwellenwert haben, einer linearen Nicht-Schwellenwert-Beziehung folgen oder sich sogar bei sehr niedrigen Dosen umkehren, ist ungelöst und agensspezifisch; die Wahl beeinflusst stark das geschätzte Risiko bei niedrigen Dosen und die Interpretation von „sicheren“ Werten.

Key figures

• Kenny Crump
• Maryse Bouchard
• Curtis Klaassen

Seminal works

• crump-1984
• nrc-1983

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einer graduierten und einer quantalen Dosis-Wirkungs-Beziehung?

Eine graduierte Dosis-Wirkungs-Beziehung misst, wie das Ausmaß einer Wirkung mit der Dosis bei einem Individuum oder als Populationsdurchschnitt zunimmt, während eine quantale Dosis-Wirkungs-Beziehung den Anteil einer Population misst, der eine definierte Alles-oder-Nichts-Wirkung überschreitet, wenn die Dosis steigt.

Was ist eine Benchmark-Dosis?

Eine Benchmark-Dosis ist eine Dosis, die aus einem Modell der gesamten Dosis-Wirkungs-Kurve geschätzt wird, um eine geringe, vordefinierte Zunahme der Reaktion zu erzeugen; sie ist ein statistisch fundierterer Bezugspunkt als ein einzelner NOAEL, da sie alle Daten verwendet.