Zellzyklusphasen und -regulation

Der eukaryotische Zellzyklus ist in vier geordnete Phasen unterteilt – G1, S, G2 und M – und der Fortschritt durch diese Phasen wird durch die periodische Aktivität von Cyclin-abhängigen Kinasen gesteuert und zeitlich abgestimmt. Dieses Thema behandelt, was in jeder Phase geschieht, wie Zellen am Restriktionspunkt irreversibel zur Teilung verpflichtet werden und wie die Cyclinsynthese und der Cyclinabbau den Rhythmus des Zyklus bestimmen.

Definition

Zellzyklusphasen sind die aufeinanderfolgenden Intervalle – G1, S (DNA-Synthese), G2 und M (Mitose und Zytokinese) – die eine sich teilende Zelle durchläuft, wobei ihre Zeitsteuerung und Reihenfolge durch die oszillierende Aktivität von Cyclin-abhängigen Kinasen, die an phasenspezifische Cycline gebunden sind, gesteuert werden.

Scope

Der Eintrag beschreibt die Interphase (G1, S, G2) und die M-Phase, den molekularen Kontrollmechanismus von Cyclinen und Cyclin-abhängigen Kinasen, den G0-Ruhezustand und den Restriktionspunkt (Startpunkt), an dem sich Zellen zur Teilung verpflichten. Er behandelt die Phasenstruktur und ihre Regulation als zellbiologisches Thema, nicht als klinische Anweisung.

Key concepts

• G1-Phase (Zellwachstum)
• S-Phase (DNA-Replikation)
• G2-Phase (Vorbereitung auf die Mitose)
• M-Phase (Mitose und Zytokinese)
• G0-Ruhezustand
• Restriktionspunkt / Start
• Cycline und Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs)
• CDK-Inhibitoren und CDK-Aktivierung
• Maturation-promoting factor (MPF)

Mechanisms

Jede Phase wird durch die Aktivität von Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs) gesteuert, Enzymen, die nur katalytisch aktiv sind, wenn sie an ein regulatorisches Cyclin gebunden sind. Cycline werden phasenspezifisch synthetisiert und dann abrupt abgebaut – zuerst gezeigt für das Seeigel-Cyclin, das bei jeder Teilung abgebaut wird (Evans und Kollegen, 1983) – so dass die CDK-Aktivität in Wellen ansteigt und abfällt. Verschiedene Cyclin-CDK-Komplexe lösen unterschiedliche Übergänge aus: G1/S-Komplexe verpflichten die Zelle, ihre DNA am Restriktionspunkt zu replizieren, S-Phasen-Komplexe lizenzieren und initiieren Replikationsursprünge, und M-Phasen-CDK1 (die universelle mitotische Kinase, identifiziert von Nurse) treibt den Eintritt in die Mitose voran. Morgans Synthese fasst CDKs als die Motoren und Uhren auf, die diese Übergänge sowohl antreiben als auch zeitlich steuern, während ihre Deregulation, von Vermeulen und Kollegen rezensiert, ein Kennzeichen von Krebs ist.

Clinical relevance

Phasenstruktur und CDK-Regulation bilden die konzeptionelle Grundlage für die Beschreibung der Zellproliferation, die Begründung für Zellzyklus-zielgerichtete Krebsmedikamente und die Bedeutung von Proliferationsmarkern in der Gewebeanalyse. Dieser Eintrag ist eine Referenzbeschreibung der normalen und deregulierten Zykluskontrolle und bietet keine diagnostischen oder Behandlungsrichtlinien.

History

Das Phasenmodell (G1, S, G2, M) wurde durch Markierungsstudien der DNA-Synthese Mitte des 20. Jahrhunderts etabliert. Die molekulare Grundlage ergab sich aus zwei konvergierenden Linien: der genetischen Identifizierung der universellen mitotischen Kinase in Hefe (Nurse) und der biochemischen Entdeckung von Cyclinen als Proteine, deren periodischer Abbau den Zyklus zeitlich steuert (Evans, Hunt und Kollegen, 1983). Der Nobelpreis 2001 würdigte diese Arbeiten.

Key figures

• Paul Nurse
• Timothy Hunt
• David Morgan
• Arthur Pardee

Seminal works

• nurse-1990
• evans-1983
• morgan-1997

Frequently asked questions

Was ist der Restriktionspunkt?

Der Restriktionspunkt (in Hefe als Start bezeichnet) ist ein Kontrollpunkt spät in G1, nach dem eine Zelle zur Vollendung des Zyklus unabhängig von externen Wachstumssignalen verpflichtet ist; davor können Zellen in den ruhenden G0-Zustand übergehen.

Was tun Cycline und CDKs?

Cyclin-abhängige Kinasen sind Enzyme, die Zielproteine phosphorylieren, um Zellzyklusübergänge voranzutreiben, aber sie sind nur aktiv, wenn sie an ein Cyclin gebunden sind; da Cycline periodisch hergestellt und abgebaut werden, oszilliert die CDK-Aktivität und bestimmt den Zeitpunkt jeder Phase.