Biopharmazeutika und rekombinante Proteine

Biopharmazeutika und rekombinante Proteine sind große therapeutische Moleküle – darunter Hormone, Enzyme, Gerinnungsfaktoren und monoklonale Antikörper –, die in lebenden Zellen und nicht durch chemische Synthese hergestellt werden. Ihre Größe und dreidimensionale gefaltete Struktur unterscheiden sie von niedermolekularen Medikamenten: Sie werden typischerweise injiziert, sind empfindlich gegenüber ihrem Herstellungsprozess und wirken hauptsächlich auf extrazelluläre und zelloberflächennahe Ziele.

Definition

Ein biopharmazeutisches (rekombinantes Protein-) Medikament ist ein therapeutisches Mittel, das aus einem Protein oder Peptid mit hohem Molekulargewicht besteht, das in lebenden biologischen Systemen mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird und dessen Aktivität von seiner gefalteten dreidimensionalen Struktur und posttranslationalen Modifikationen abhängt.

Scope

Dieses Thema behandelt die Strukturklasse der Protein-Biopharmazeutika: Was sie chemisch und physikalisch von kleinen Molekülen unterscheidet, wie die rekombinante Produktion und posttranslationale Modifikationen sie formen und in welche pharmakologischen Kategorien therapeutische Proteine fallen. Es handelt sich um eine Referenz und einen Bildungsüberblick über eine Strukturklasse und bietet keine Anleitung zur klinischen Auswahl oder Verabreichung eines Biologikums.

Core questions

• Wie unterscheiden sich Protein-Biopharmazeutika strukturell von niedermolekularen Medikamenten?
• Warum beeinflusst der Herstellungsprozess die Eigenschaften eines rekombinanten Proteins so stark?
• Welche pharmakologischen Kategorien organisieren therapeutische Proteine?
• Wie beeinflussen Faltung und posttranslationale Modifikation die Funktion eines Proteinmedikaments?

Key concepts

• Makromoleküle mit hohem Molekulargewicht
• Rekombinante DNA-Expression
• Proteinfaltung und höherstufige Struktur
• Posttranslationale Modifikation (z.B. Glykosylierung)
• Monoklonale Antikörper
• Parenterale Verabreichung
• Immunogenität
• Biosimilars

Mechanisms

Protein-Biopharmazeutika werden in gentechnisch veränderten Zellen exprimiert, dann gefaltet, modifiziert und gereinigt; ihre therapeutische Aktivität hängt von einer präzisen dreidimensionalen Struktur ab und nicht von einer einfachen chemischen Formel. Leader und Kollegen gruppieren therapeutische Proteine nach pharmakologischer Funktion – Ersetzen eines defizienten oder abnormalen Proteins, Verstärken eines Signalwegs, Bereitstellen einer neuen Funktion oder Liefern oder Zielgerichtetes Einbringen eines anderen Wirkstoffs – ein Schema, das die Klasse organisiert. Da die Aktivität an die Faltung und an posttranslationale Modifikationen wie die Glykosylierung gebunden ist, die Walsh und Jefferis beschreiben, können Herstellungsbedingungen das Verhalten eines Produkts verändern, wodurch der Prozess integraler Bestandteil des Moleküls wird. Die grundlegende Schwierigkeit, die Struktur aus der Sequenz vorherzusagen, die von Dill und MacCallum als Protein-Faltungsproblem untersucht wurde, erklärt, warum diese Medikamente empirisch charakterisiert werden und warum die höherstufige Struktur so sorgfältig kontrolliert wird.

Clinical relevance

Biologika sind in Bereichen wie Immunologie, Onkologie und Stoffwechselerkrankungen zentral für die Therapie geworden, und ihre Strukturklasse erklärt praktische Merkmale wie die injizierbare Verabreichung und die Relevanz von Immunogenität und Biosimilars. Dieser Eintrag beschreibt die chemische und strukturelle Natur von Proteinmedikamenten als Kategorie und ist keine Grundlage für die Auswahl, Dosierung oder Verabreichung eines Biologikums.

Evidence & guidelines

Die Klassifizierung therapeutischer Proteine stützt sich auf einflussreiche Übersichten zur Pharmakologie von Proteintherapeutika und auf die Biotechnologie-Literatur, die die rekombinante Produktion und posttranslationale Modifikation beschreibt. Regulatorische Rahmenwerke für Biologika und Biosimilars liefern die praktischen Standards für deren Charakterisierung, obwohl diese Standards über den beschreibenden Umfang dieses Eintrags hinausgehen.

History

Die biopharmazeutische Ära begann Anfang der 1980er Jahre mit rekombinantem humanem Insulin, dem ersten therapeutischen Protein, das mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wurde, gefolgt von rekombinanten Hormonen, Wachstumsfaktoren und Gerinnungsfaktoren. Die Entwicklung der monoklonalen Antikörper-Technologie erweiterte die Klasse dramatisch, und Proteine machen heute einen großen und wachsenden Anteil an neuen Therapeutika aus, wobei Biosimilars aufkommen, nachdem die Patente für frühe Biologika abgelaufen sind.

Debates

Wie kann ein komplexes Biologikum als „hochgradig ähnlich“ zu einem Referenzprodukt nachgewiesen werden?

Da die Identität eines Proteinmedikaments untrennbar mit seinem Herstellungsprozess und seiner höherstufigen Struktur verbunden ist, bleibt die Definition und der Nachweis der Biosimilarität – ausreichende strukturelle und funktionelle Gleichheit ohne identische Synthese – eine wissenschaftliche und regulatorische Herausforderung.

Key figures

• Benjamin Leader
• David Golan
• Gary Walsh
• Ken Dill

Seminal works

• leader-2008
• walsh-2006

Frequently asked questions

Was ist ein Biopharmazeutikum oder ein rekombinantes Proteinmedikament?

Es ist ein großes Proteintherapeutikum – wie ein Hormon, Enzym, Gerinnungsfaktor oder monoklonaler Antikörper –, das in lebenden Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird und dessen Aktivität von seiner gefalteten dreidimensionalen Struktur abhängt.

Warum werden Proteinmedikamente in der Regel injiziert und nicht oral eingenommen?

Ihre große Größe und Proteinnatur bedeuten, dass sie schlecht resorbiert und im Magen-Darm-Trakt abgebaut würden, daher werden sie im Gegensatz zu den meisten niedermolekularen Medikamenten im Allgemeinen parenteral verabreicht.