Neurodegenerative og demenssygdomme
Neurodegenerative og demenssygdomme er en familie af kroniske, progressive lidelser, hvor neuroner i hjernen eller rygmarven gradvist går tabt, hvilket medfører akkumulerende underskud i kognition, bevægelse eller begge dele. Set fra klinisk neurologi omfatter de Alzheimers sygdom og andre demenssygdomme, Parkinsons sygdom, frontotemporal demens, amyotrofisk lateral sklerose og multipel sklerose, og tilsammen udgør de en stor og stigende andel af den globale byrde af neurologiske sygdomme, efterhånden som befolkningerne ældes.
Definition
Neurodegenerative sygdomme er lidelser karakteriseret ved progressiv strukturel og funktionel tab af neuroner, ofte forbundet med fejlfoldning og aggregering af specifikke proteiner (såsom amyloid-beta, tau, alfa-synuclein eller TDP-43) og førende til kliniske syndromer med demens, bevægelsesforstyrrelser eller motorneuron-svigt.
Scope
Dette område orienterer læseren om de fælles træk ved neurodegenerative sygdomme som en klinisk klasse: selektiv sårbarhed af neuronpopulationer, unormal proteinaggregering, et progressivt og stort set irreversibelt forløb og stereotyp spredning af patologi gennem forbundne hjerneområder. Det indrammer de enkelte enheder, der er beskrevet som emner herunder, inden for klinisk neurologi. Det er en referenceoversigt over, hvordan denne sygdomsfamilie konceptualiseres, ikke en klinisk vejledning.
Sub-topics
Core questions
- Hvad gør bestemte neuronpopulationer selektivt sårbare i hver sygdom?
- Hvordan aggregerer og formerer fejlfoldede proteiner sig gennem neurale netværk?
- Hvordan konvergerer forskellige molekylære patologier på overlappende kliniske syndromer?
- Hvordan kan biomarkører definere disse sygdomme biologisk før eller sideløbende med symptomer?
Key concepts
- Selektiv neuronal sårbarhed
- Proteinopati
- Amyloid-beta, tau, alfa-synuclein og TDP-43
- Progressivt og irreversibelt forløb
- Neuroinflammation og glial respons
- Biomarkør-baseret sygdomsdefinition
- Blandet patologi i ældre hjerner
Key theories
- Protein-fejlfoldning og aggregering
- Mange neurodegenerative sygdomme er forenet ved akkumulering af specifikke fejlfoldede proteiner til uopløselige aggregater, hvilket tillader dem at blive grupperet som proteinopatier (f.eks. amyloidopatier, tauopatier, synukleinopatier og TDP-43 proteinopatier).
- Prion-lignende spredning
- Patologiske protein-assembleringer kan skabelone fejlfoldningen af normalt protein og sprede sig langs anatomisk forbundne veje, hvilket giver en ramme for den stereotype progression af patologi, der ses på tværs af flere af disse sygdomme.
Mechanisms
På tværs af denne familie begynder sygdommen typisk med fejlfoldning og aggregering af et karakteristisk protein inden for sårbare neuroner, ledsaget af synaptisk dysfunktion, nedsat protein-clearance, mitokondriel og oxidativ stress samt en vedvarende glial inflammatorisk respons. Patologi begynder typisk fokalt og spreder sig i et stereotypt mønster gennem forbundne kredsløb, hvilket hjælper med at forklare, hvorfor kliniske syndromer udvikler sig forudsigeligt over år. Overlap er almindeligt: forskellige molekylære patologier kan give lignende syndromer, det samme protein kan forårsage mere end én sygdom, og ældre hjerner huser ofte blandede patologier, hvilket slører grænser, som klinisk klassifikation skarpt trækker (Dugger & Dickson, 2017; Neumann et al., 2006).
Clinical relevance
Forståelse af neurodegenerative sygdomme som en klasse informerer om, hvordan klinikere og forskere fortolker overlappende syndromer, kombinerer klinisk vurdering med billeddannelses- og væskebiomarkører og ræsonnerer om prognose. Denne oversigt beskriver, hvordan sygdomsfamilien forstås og studeres; den er ikke grundlag for individuelle diagnose- eller behandlingsbeslutninger.
Epidemiology
Neurodegenerative og relaterede neurologiske lidelser er blandt de førende globale bidragydere til handicap og en stor og voksende dødsårsag, med en byrde, der stiger betydeligt, efterhånden som befolkningerne ældes. Demens og bevægelsesforstyrrelser dominerer denne byrde i absolutte tal, og Global Burden of Disease-analyserne dokumenterer en markant stigning i tilfælde over de seneste årtier, primært drevet af demografiske ændringer (GBD 2016 Neurology Collaborators, 2019).
History
Anerkendelsen af distinkte neurodegenerative sygdomme udfoldede sig over mere end et århundrede, fra klinikopatologiske beskrivelser i det 19. og tidlige 20. århundrede til den molekylære æra. Identifikationen af de proteiner, der aggregerer i hver lidelse, og erkendelsen af, at disse proteiner kan sprede sig gennem nervesystemet i stereotype mønstre, omformede feltet omkring fælles mekanismer for proteinopati og spredning, samtidig med at de kliniske forskelle mellem enheder blev bevaret (Dugger & Dickson, 2017).
Debates
- Skal disse sygdomme klassificeres klinisk eller molekylært?
- Fordi distinkte proteinopatier kan forårsage overlappende syndromer, og et enkelt syndrom kan have flere underliggende patologier, er der en igangværende spænding mellem syndrom-baseret klinisk klassifikation og biomarkør- eller patologi-baseret molekylær klassifikation.
Key figures
- Alois Alzheimer
- James Parkinson
- Heiko Braak
- Dennis Dickson
- Manuela Neumann
Related topics
Seminal works
- dugger-dickson-2017
- neumann-2006
- gbd-neurology-2019
Frequently asked questions
- Hvad forbinder de forskellige neurodegenerative sygdomme?
- De fleste deler progressivt neuron-tab bundet til fejlfoldning og aggregering af specifikke proteiner, et langsomt og stort set irreversibelt forløb og en tendens til, at patologi spreder sig gennem forbundne hjerneområder, selvom hver sygdom rammer forskellige celler og producerer forskellige symptomer.
- Er demens det samme som neurodegenerativ sygdom?
- Nej. Demens er et klinisk syndrom af erhvervet kognitiv tilbagegang, der har mange årsager; neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom er almindelige årsager til demens, men nogle neurodegenerative sygdomme (f.eks. amyotrofisk lateral sklerose) påvirker primært bevægelse snarere end kognition.