Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom er den hyppigste neurodegenerative årsag til demens, en langsomt progredierende lidelse af hukommelse og øvrige kognitive domæner drevet af akkumulation af amyloid-beta-plaques og tau-neurofibrillære floker i hjernen. Den begynder typisk med svækkelse af episodisk hukommelse og udvikler sig over år til udbredt kognitiv og funktionel svækkelse.

Definition

Alzheimers sygdom er en progressiv neurodegenerativ lidelse defineret neuropatologisk ved ekstracellulære amyloid-beta-plaques og intracellulære tau-neurofibrillære floker samt klinisk ved et snigende, progressivt fald i hukommelse og øvrige kognitive evner, der er tilstrækkeligt til at svække den daglige funktion.

Scope

Dette emne omhandler Alzheimers sygdom som klinisk og biologisk entitet: den definerende amyloid- og tau-patologi, det typiske amnestiske kliniske forløb og dets atypiske varianter, overgangen til biomarkørbaseret biologisk definition samt epidemiologien som den ledende årsag til demens. Artiklen er et referenceoverbliks-værk og opstiller ikke diagnostiske protokoller eller behandlingsvejledning.

Core questions

• Hvordan relaterer amyloid-beta- og tau-patologi sig til hinanden og til symptomerne?
• Kan sygdommen defineres biologisk ved biomarkører, inden symptomer opstår?
• Hvorfor er episodisk hukommelse typisk den første til at være ramt?
• Hvordan passer atypiske (ikke-amnestiske) præsentationsformer ind i samme sygdom?

Key concepts

• Amyloid-beta-plaques
• Tau-neurofibrillære floker
• AT(N)-biomarkørklassifikation
• Svækkelse af episodisk hukommelse
• Atypiske og tidligdebutterende varianter
• Biomarkører i cerebrospinalvæske og PET
• Blandet og samtidige patologier

Key theories

Amyloidkaskadehypotesen

Amyloidkaskadehypotesen foreslår, at akkumulation af amyloid-beta er en tidlig og opstrøms hændelse, der udløser nedstrøms tau-patologi, synaptisk tab og neurodegeneration; den er fortsat indflydelsesrig, men debatteres på grund af den ufuldstændige korrelation mellem amyloidbyrde og klinisk sværhedsgrad.

Biologisk (biomarkørbaseret) definition

NIA-AA-forskningsparadigmet omformulerer Alzheimers sygdom som et biologisk konstrukt defineret ved amyloid-, tau- og neurodegenerationsbiomarkører (AT(N)-systemet) snarere end ved det kliniske syndrom alene, og adskiller den underliggende patologi fra symptomstagning.

Mechanisms

Alzheimers sygdom karakteriseres ved ekstracellulær aggregering af amyloid-beta til plaques og intracellulær aggregering af hyperphosphoryleret tau til neurofibrillære floker ledsaget af synaptisk tab, neuroinflammation og progressiv neuronal død. Tau-patologi breder sig i et stereotypt mønster, der begynder i den mediale temporallap og strækker sig gennem kortex, parallelt med den kliniske progression fra hukommelsessvækkelse til bredere kognitiv svækkelse. Amyloidkaskadehypotesen forbinder disse processer ved at postulere amyloid som en opstrøms driver, om end forholdet mellem molekylær patologi og klinisk sværhedsgrad er ufuldstændigt, hvilket har motiveret det biomarkørbaserede AT(N)-paradigme (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018).

Clinical relevance

Alzheimers sygdom er den ledende årsag til demens, og forståelse af dens amyloid- og tau-patologi ligger til grund for tolkningen af kognitiv vurdering, billeddannelse og væske- og billeddiagnostiske biomarkører i forskning og klinisk ræsonnement. Denne artikel beskriver, hvordan sygdommen defineres og undersøges; den er ikke grundlag for individuelle diagnose- eller behandlingsbeslutninger.

Epidemiology

Alzheimers sygdom tegner sig for flertallet af demenstilfælde på verdensplan, og prævalensen stiger markant med alderen, hvilket gør den til en dominerende bidragyder til den voksende globale demensbyrde i takt med befolkningsaldringen. De fleste tilfælde er med sent debut og sporadiske, idet alder udgør den stærkeste risikofaktor; en minoritet af tilfælde med tidlig debut er associeret med autosomalt dominante mutationer (Scheltens et al., 2021).

History

Alois Alzheimer beskrev sygdommen i 1906–1907 hos en patient med progredierende demens, hvis hjerne viste plaques og floker. I løbet af det tyvende århundrede blev sygdommen anerkendt som en hyppig årsag til demens frem for en sjælden præsenil tilstand; amyloid-beta og tau-proteinerne blev molekylært karakteriseret, og fagfeltet bevægede sig progressivt mod at definere sygdommen biologisk via biomarkører, hvilket kulminerede i forskningsparadigmer som NIA-AA AT(N)-systemet (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018).

Debates

Er amyloidkaskadehypotesen den rette organiserende ramme?

Amyloidrettede strategier og den ufuldstændige korrelation mellem amyloidbyrde og symptomer har næret debat om, hvorvidt amyloid er den primære driver af sygdommen, eller om det udgør en komponent i et mere komplekst forløb, der involverer tau og andre faktorer.

Bør Alzheimers sygdom defineres biologisk eller klinisk?

Overgangen til en biomarkørbaseret biologisk definition identificerer patologien inden symptomerne og skærper forskningen, men rejser spørgsmål om, hvordan man klassificerer personer med biomarkørtegn på sygdom, der endnu har ingen eller minimal kognitiv svækkelse.

Key figures

• Alois Alzheimer
• Philip Scheltens
• Clifford Jack
• Dennis Dickson

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• dugger-dickson-2017

Frequently asked questions

Hvad er forskellen på Alzheimers sygdom og demens?

Demens er et klinisk syndrom med erhvervet kognitiv svækkelse med mange mulige årsager; Alzheimers sygdom er en specifik neurodegenerativ sygdom, defineret ved amyloid- og tau-patologi, og er den hyppigste årsag til demens.

Hvad er amyloid-plaques og tau-floker?

De er de to karakteristiske proteinaggregater ved Alzheimers sygdom: amyloid-beta-plaques dannes uden for neuroner, og tau-neurofibrillære floker dannes inde i dem; tilsammen definerer de sygdommen neuropatologisk.