Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom er den hyppigste neurodegenerative årsag til demens, en progressiv lidelse kendetegnet ved akkumulation af amyloid-beta-plaques og tau-neurofibrillære floker i hjernen samt gradvist tab af hukommelse og øvrige kognitive evner. Den begynder typisk med svækkelse af nylig hukommelse og breder sig over år til at berøre sprog, ræsonnement, orientering og evnen til selvstændigt liv.

Definition

Alzheimers sygdom er en progressiv neurodegenerativ lidelse defineret neuropatologisk ved ekstracellulære amyloid-beta-plaques og intracellulære neurofibrillære floker af hyperphosphoryleret tau, ledsaget af synaptisk og neuronal tab, og klinisk ved et amnestisk-dominerende (eller, sjældnere, atypisk) demenssyndrom.

Scope

Denne artikel omhandler den definerende neuropatologi ved Alzheimers sygdom, amyloid- og tau-hypoteserne, det kliniske syndrom og dets typiske og atypiske præsentationsformer, overgangen til biomarkørbaserede biologiske definitioner samt sygdommens epidemiologi. Den er et referenceoverbliks-værk over, hvordan Alzheimers sygdom forstås og klassificeres, og ikke en vejledning til diagnostik eller behandling af enkeltpersoner.

Core questions

• Hvordan relaterer amyloid-beta- og tau-patologi sig til hinanden og til symptomerne?
• Hvorfor forudgår patologien hyppigt de kliniske symptomer med mange år?
• Bør sygdommen defineres via det kliniske syndrom eller biologisk via biomarkører?
• Hvad forklarer heterogeniteten i kliniske præsentationsformer og progressionshastigheder?

Key concepts

• Amyloid-beta-plaques
• Neurofibrillære floker og hyperphosphoryleret tau
• AT(N)-biomarkørklassifikation
• Amnestiske og atypiske præsentationer (f.eks. posterior kortikal, logopenisk variant)
• Prækliniske, prodromale (mild kognitiv svækkelse) og demensstadier
• APOE epsilon-4-risikoallel
• Blandet patologi med cerebrovaskulære og andre forandringer

Key theories

Amyloidkaskadehypotesen

Akkumulation og aggregering af amyloid-beta foreslås som en tidlig, initierende hændelse, der udløser en nedstrøms kaskade bestående af tau-patologi, neuroinflammation, synaptisk tab og neurodegeneration, om end den præcise kausale sekvens og terapeutiske implikationer fortsat debatteres.

Biologisk definition ved biomarkører

NIA-AA-forskningsparadigmet foreslår at definere Alzheimers sygdom hos levende personer ved biomarkører for amyloid, tau og neurodegeneration (AT(N)-systemet) snarere end ved det kliniske syndrom alene, og behandler det som et biologisk kontinuum.

Mechanisms

Alzheimers sygdom involverer aggregering af amyloid-beta til ekstracellulære plaques og af hyperphosphoryleret tau til intracellulære neurofibrillære floker, ledsaget af synaptisk dysfunktion, neuroinflammation og progressivt neuronal tab, særligt i den mediale temporallap og associationskortex. Tau-patologi breder sig i et stereotypt topografisk mønster, der korrelerer med udviklingen af kognitive underskud, mens amyloidbyrden akkumuleres tidligere og mere diffust. Amyloidkaskadehypotesen beskriver amyloid som en opstrøms udløsende faktor; biomarkørparadigmer formaliserer de adskilte bidrag fra amyloid, tau og neurodegeneration og anerkender, at blandede patologier er hyppige, navnlig hos ældre patienter (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Alzheimers sygdom er den ledende årsag til demens og en vigtig grund til, at kognitiv vurdering, neuroimaging og i stigende grad væske- og billediagnostiske biomarkører benyttes til at karakterisere kognitiv svækkelse. Diagnostiske rammer skelner mellem prækliniske, prodromale og demens-stadier og anerkender atypiske præsentationsformer. Denne artikel forklarer, hvordan sygdommen begrebsliggøres og vurderes; den er ikke grundlag for individuelle diagnose- eller behandlingsbeslutninger.

Epidemiology

Alzheimers sygdom tegner sig skønsmæssigt for flertallet af demenstilfælde på verdensplan, og prævalensen stiger markant med alderen. Da sygdommen er stærkt aldersrelateret, vokser det absolutte antal ramte i takt med befolkningsaldringen, hvilket gør den til en ledende og tiltagende bidragyder til den globale byrde af neurologiske sygdomme (Scheltens et al., 2021).

History

Alois Alzheimer beskrev de klinisk-patologiske træk ved sygdommen i 1906–1907 hos en patient med progredierende demens, plaques og floker. I løbet af det tyvende århundrede blev sygdommen anerkendt som en hyppig årsag til demens frem for en sjælden præsenil tilstand, og identifikationen af amyloid-beta og tau som de molekylære bestanddele af plaques og floker, tilsammen med amyloidkaskadehypotesen, omformede den i molekylære termer. Mere for nylig har diagnostiske kriterier bevæget sig fra rent kliniske definitioner (McKhann et al., 2011) mod biomarkørbaserede biologiske definitioner (Jack et al., 2018).

Debates

Hvor central er amyloid i årsagsforklaringen og behandlingen?

Amyloidkaskadehypotesen har vejledt en stor del af forskningen og den terapeutiske udvikling, men de begrænsede og omdiskuterede kliniske effekter af amyloidsænkende interventioner har holdt de relative kausale roller af amyloid og tau samt de bedste terapeutiske mål under aktiv debat.

Bør Alzheimers sygdom defineres biologisk eller klinisk?

Definition af sygdommen ved biomarkører identificerer den inden symptomerne og skærper forskningen, men rejser spørgsmål om, hvorvidt det er hensigtsmæssigt at give diagnosen til personer med unormale biomarkører men ingen eller minimale symptomer — og afvejer biologisk præcision mod klinisk meningsfuldhed.

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

Er Alzheimers sygdom det samme som demens?

Nej. Demens er et klinisk syndrom med erhvervet, progredierende kognitiv svækkelse, der har mange årsager; Alzheimers sygdom er den hyppigste enkelte årsag til dette syndrom, men andre sygdomme (vaskulær, frontotemporale, Lewy-legeme- og blandede patologier) er ligeledes årsager til demens.

Hvad er de karakteristiske forandringer i hjernen ved Alzheimers sygdom?

De to definerende mikroskopiske træk er ekstracellulære amyloid-beta-plaques og intracellulære neurofibrillære floker af hyperphosphoryleret tau, ledsaget af synaptisk og neuronal tab, der er mest udtalt i hukommelsesrelaterede regioner og associationskortex.