Allelisk nomenklatur og haplotypebestemmelse

Farmakogener beskrives ikke kun ved enkeltVarianter, men ved navngivne haplotyper — kombinationer af varianter, der nedarves sammen — ved hjælp af et stjerne-allelsystem, hvori referenceallellet er *1, og hver defineret varianthaplotype tildeles sit eget nummer. Denne fælles navngivningskonvention gør det muligt for laboratorier, databaser og retningslinjer at referere til det samme allel utvetydigt. Dette emne handler om, hvordan farmakogenhaplotyper defineres, navngives og samles til diplotyper.

Definition

Allelisk nomenklatur for farmakogener er den standardiserede navngivning af haplotyper — sæt af sekvensvarianter, der nedarves sammen på samme kromosom — typisk ved brug af et gennavn efterfulgt af en asterisk og et tal (et stjerne-allel); haplotypebestemmelse er processen med at afgøre, hvilke haplotyper et individ bærer.

Scope

Emnet dækker stjerne-allel-(asterisk-)nomenklaturen, begrebet haplotype som et sæt af samnedarvet varianter, processen med haplotypebestemmelse og diplotypekald fra genotypedata samt rollen af kuraterede nomenklaturressourcer i opretholdelsen af konsistente alleldefinitioner. Det er referencemateriale om navngivningskonventioner og indeholder ikke lægemiddelspecifik vejledning.

Core questions

• Hvad er en haplotype, og hvordan adskiller den sig fra en enkelt variant?
• Hvordan navngiver stjerne-allelsystemet farmogenhaplotyper?
• Hvordan bestemmes en persons diplotype ud fra genotypedata?
• Hvorfor er en fælles, kurateret nomenklatur nødvendig på tværs af laboratorier og databaser?

Key concepts

• Haplotype (samnedarvet sæt af varianter)
• Stjerne-(asterisk-)allelnomenklatur
• Referenceallel (*1) og definerede variantalleler
• Diplotype (par af haplotyper)
• Haplotypeafasning og diplotypekald
• Kuraterede alleldefinitionsressourcer

Mechanisms

En farmogenhaplotype er defineret af én eller flere sekvensvarianter, der rejser sammen på et kromosom; hver distinkt, anerkendt haplotype tildeles en stjerne-allel-betegnelse, idet *1 konventionelt betegner referencen (normalfunktions-)allellet. At bestemme et individs diplotype indebærer at identificere de to haplotyper vedkommende bærer, hvilket kræver afklaring af, hvilke varianter der befinder sig på samme kromosom (fasning) — ligefremt når varianter entydigt definerer et allel, men mere komplekst når flere varianter må overvejes samlet. Kuraterede databaser vedligeholder definitionerne, så det samme stjerne-allel betyder det samme sæt varianter overalt, hvor det anvendes, og hvert allel kan knyttes til en tildelt funktion.

Clinical relevance

Konsistent allelnomenklatur er det fundament, der gør det muligt at anvende forudsigelse af metabolisatorfænotype og gen-lægemiddelretningslinjer reproducerbart, fordi et fænotypekald afhænger af korrekt identifikation af de tilstedeværende haplotyper. Som referenceindhold forklarer dette emne navngivnings- og haplotypebestemmelsessystemet; det giver ikke receptforskrivningsinstruktioner, som henhører under validerede kliniske retningslinjer anvendt af kvalificerede klinikere.

Epidemiology

Sættet af observerede haplotyper og deres frekvenser varierer på tværs af forfaderlige populationer, og nogle stjerne-alleler er hyppige i én population, mens de er sjældne i en anden; omfattende nomenklaturressourcer sigter mod at indfange denne diversitet, så haplotypebestemmelse er nøjagtig på tværs af grupper.

History

Stjerne-allel-navngivning opstod med cytochrom P450-enzymerne og blev i en årrække vedligeholdt via dedikerede allelnomenklatur-sider. I 2018 overgik forvaltningen af human CYP-allelnomenklaturen til Pharmacogene Variation (PharmVar) Consortium, som nu fungerer som et centralt, versioneret lager af farmogenhaplotypedefinitioner og arbejder side om side med vidensressourcer som PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Hvad betyder et stjerne-allel som CYP2C19*2?

Det er en navngiven haplotype: en defineret kombination af sekvensvarianter i CYP2C19-genet, som er registreret og tildelt et nummer og en funktion, hvilket gør det muligt for laboratorier og retningslinjer at referere til det konsistent.

Hvorfor kræver haplotypebestemmelse mere end blot aflæsning af enkeltvar ianter?

Fordi et allel er defineret ved, hvilke varianter der nedarves sammen på det samme kromosom, kan bestemmelse af en haplotype kræve fasning — at afgøre den tilstedeværende kombination — frem for blot at opregne hver variant isoleret.