المتغيرات ذات الأهمية غير المؤكدة

المتغير ذو الأهمية غير المؤكدة (VUS) هو تغيير في الحمض النووي لا تكفي الأدلة المتاحة لتصنيفه على أنه مسبب للمرض أو غير ضار. إنه المستوى الأوسط من التصنيف القياسي ذي الفئات الخمس، ولا يمثل اكتشافًا حول خطر المريض، بل هو بيان حول حدود المعرفة الحالية. تصنيفات VUS شائعة ويمكن إعادة تصنيفها مع تراكم الأدلة.

Definition

المتغير ذو الأهمية غير المؤكدة هو متغير تسلسلي لا تكفي الأدلة المتراكمة لتصنيفه على أنه مسبب للمرض أو حميد، مما يضعه في المستوى المركزي من إطار التصنيف الموحد بانتظار المزيد من البيانات.

Scope

يشرح هذا الموضوع سبب وجود الفئة غير المؤكدة، وما يميزها عن التصنيفات المسببة للأمراض والحميدة، وكيف يتم إعادة تصنيف المتغيرات بمرور الوقت، والتحديات التي تفرضها نتائج VUS على الاستشارة والتقارير المخبرية. إنه يتناول مشاكل التفسير والتواصل المتعلقة بعدم اليقين بدلاً من تقديم قواعد للإجراءات السريرية بشأن VUS.

Core questions

• لماذا توجد فئة غير مؤكدة بين الحميد والمسبب للمرض؟
• ما أنواع الأدلة التي تنقل المتغير من الفئة غير المؤكدة؟
• كيف ومتى يتم إعادة تصنيف VUS؟
• لماذا تمثل نتائج VUS تحديًا في التواصل؟

Key concepts

• المستوى غير المؤكد للتصنيف
• أدلة غير كافية أو متضاربة
• إعادة التصنيف بمرور الوقت
• احتمالية الإمراضية
• التواصل بشأن عدم اليقين
• عدم قابلية VUS للتصرف السريري

Mechanisms

يُصنف المتغير على أنه غير مؤكد عندما لا تصل الأدلة المرجحة إلى العتبة اللازمة لتصنيفه على أنه (محتمل) مسبب للمرض أو (محتمل) حميد، أو عندما تكون الأدلة متضاربة داخليًا (Richards et al., 2015). بموجب إعادة صياغة بايزيان للمعايير، يتوافق المستوى غير المؤكد مع نطاق من الاحتمالية الخلفية المتوسطة للإمراضية بدلاً من حالة بيولوجية منفصلة (Tavtigian et al., 2018). نظرًا لأن التصنيف يعكس الأدلة الحالية، فإن البيانات المتراكمة، مثل معلومات جديدة عن تكرار السكان، أو دراسات وظيفية، أو عائلات إضافية متأثرة، أو تفسيرات مشتركة عبر المختبرات، يمكن أن تحول المتغير إلى المستويات الحميدة أو المسببة للأمراض؛ وبالمثل، تخضع متغيرات عدد النسخ لتصنيفات غير مؤكدة بموجب معيارها الخاص (Riggs et al., 2020).

Clinical relevance

إن VUS، بحكم تعريفه، غير مثبت على أنه قابل للتصرف سريريًا، وفهم هذا أمر ضروري لتقييم وتوصيل النتائج الجينية دون المبالغة فيها أو التقليل من شأنها. يصف الموضوع ما يعنيه التصنيف غير المؤكد وكيف يمكن أن يتغير؛ وهو حساب مرجعي ولا يوجه الإدارة السريرية لأي متغير محدد.

Epidemiology

التصنيفات غير المؤكدة متكررة في التسلسل السريري، خاصة للاختبارات الواسعة وللجينات أو المجموعات السكانية ذات البيانات المرجعية القليلة؛ ويميل تكرارها إلى الانخفاض بمرور الوقت لجين معين مع تراكم الأدلة المشتركة وإعادة تصنيف المتغيرات (Richards et al., 2015).

History

تم إضفاء الطابع الرسمي على الفئة غير المؤكدة الصريحة كمنتصف مخطط ACMG/AMP ذي المستويات الخمسة، مما منح المختبرات طريقة محددة للإبلاغ عن المتغيرات التي لم تتمكن الأدلة من حلها (Richards et al., 2015). أوضح النمذجة البايزية اللاحقة أن هذا المستوى يمثل احتمالية متوسطة بدلاً من حالة ثابتة، وأن العتبات، وليس البيولوجيا، تفصله عن المستويات المجاورة (Tavtigian et al., 2018).

Debates

كيف ينبغي تحديد النطاق غير المؤكد؟

يؤثر مكان تحديد عتبات الاحتمالية التي تفصل بين غير المؤكد والمحتمل حميد والمحتمل مسبب للمرض على عدد المتغيرات التي تُصنف على أنها غير مؤكدة، وقد استُخدمت النمذجة الكمية للدفاع عن حدود أكثر اتساقًا.

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018

Frequently asked questions

هل يعني المتغير ذو الأهمية غير المؤكدة أن الشخص مصاب بمرض؟

لا. هذا يعني أن الأدلة غير كافية حاليًا لتحديد ما إذا كان المتغير ضارًا أم غير ضار. إنه بيان حول حدود المعرفة، وليس اكتشافًا لمخاطر مؤكدة.

هل يمكن أن يتغير تصنيف VUS لاحقًا؟

نعم. مع تراكم أدلة جديدة، مثل بيانات السكان، أو الدراسات الوظيفية، أو التفسيرات المخبرية المشتركة، يمكن إعادة تصنيف المتغير نحو الحميد أو المسبب للمرض.