اختيار الاختبارات الجينية وتفسيرها
اختيار الاختبارات الجينية وتفسيرها هو مجال الاستشارة الوراثية المعني بتحديد متى يكون الاختبار الجيني مناسبًا، والاختيار بين أنواع الاختبارات المتاحة، وترجمة نتائج المختبر إلى بيان ذي معنى سريري. يربط هذا المجال السؤال السريري الذي حفز الاختبار بالأدلة الجزيئية التي يمكن للمختبر تقديمها، وبالغموض الذي غالبًا ما يصاحب تلك الأدلة.
Definition
يشير اختيار الاختبارات الجينية وتفسيرها إلى العمليات المترابطة لاختيار اختبار جيني مناسب لسؤال سريري وتطبيق أطر أدلة موحدة لتصنيف المتغيرات الناتجة والإبلاغ عنها، بما في ذلك درجة اليقين والآثار السريرية المترتبة عليها.
Scope
يوجه هذا المجال القارئ إلى المسار الكامل للاختبار الجيني: الدواعي التي تبرر طلبه، والأداء التحليلي والسريري لاستراتيجيات الاختبار المختلفة، والإطار الموحد المستخدم لتصنيف المتغيرات التسلسلية من حميدة إلى مسببة للمرض، والمشكلة الخاصة للمتغيرات ذات الأهمية غير المؤكدة، والفحص على مستوى السكان وفحص الحاملين، وإدارة النتائج التي يتم العثور عليها عرضيًا بدلاً من البحث عنها. ويتعامل مع هذه المواضيع كمسائل منهجية وتفسيرية، وليس كبروتوكول لإدارة المرضى الأفراد.
Sub-topics
Core questions
- متى يكون الاختبار الجيني ضروريًا، وما هو السؤال السريري الذي يهدف إلى الإجابة عليه؟
- كيف يتم اختيار استراتيجيات الاختبار المختلفة (جين واحد، لوحة، إكسوم، جينوم) لدواعي معينة؟
- كيف يتم تصنيف مدى تسبب متغير تسلسلي في المرض بناءً على الأدلة المتاحة؟
- كيف ينبغي التعامل مع عدم اليقين في التصنيف والنتائج العرضية والإبلاغ عنها؟
Key concepts
- دواعي الاختبار والفائدة السريرية
- الصلاحية التحليلية مقابل الصلاحية السريرية
- تصنيف المتغيرات (من حميد إلى مسبب للمرض)
- متغير ذو أهمية غير مؤكدة
- فحص الحاملين والفحص السكاني
- النتائج الثانوية والعرضية
- الاستشارة قبل وبعد الاختبار
Mechanisms
يبدأ الاختبار الجيني بسؤال سريري يحدد الاستراتيجية المناسبة، والتي تتراوح من الفحوصات المستهدفة لمتغير واحد إلى اللوحات (panels)، وتسلسل الإكسوم (exome)، وتسلسل الجينوم (genome)، ولكل منها نطاق كشف وتكلفة مختلفة (Schwarze et al., 2018). ثم يحدد المختبر المتغيرات ويصنفها وفقًا لإطار أدلة موحد يوازن بين التكرار السكاني، والتنبؤات الحاسوبية، والبيانات الوظيفية، والفصل (segregation) لوضع كل متغير على مقياس يتراوح من حميد إلى مسبب للمرض (Richards et al., 2015). يعتمد التفسير أيضًا على السياق السريري: فقد يحمل نفس المتغير آثارًا مختلفة اعتمادًا على النمط الظاهري (phenotype)، والتاريخ العائلي، وسبب الاختبار. يوضح اختبار علم الجينوم الدوائي (pharmacogenomic testing) كيف يرتبط النمط الجيني (genotype) بنتيجة سريرية لاحقة من خلال علاقات معروفة بين الجينات والأدوية (Wang et al., 2011).
Clinical relevance
يعد فهم كيفية اختيار الاختبارات الجينية وتفسيرها أمرًا أساسيًا لتقييم الأدلة الجينية ولممارسة الاستشارة الوراثية. يصف هذا المجال كيفية توليد النتائج وتصنيفها وكيفية الإبلاغ عن درجة اليقين فيها؛ وهو بمثابة توجيه مرجعي لفهم مسار الاختبار وليس أساسًا لطلب الاختبارات أو اتخاذ قرارات فردية للتشخيص أو العلاج.
Epidemiology
توسع الاستخدام السريري للاختبارات الجينية والجينومية بشكل كبير مع انخفاض تكاليف التسلسل، متسعًا من اختبارات الجين الواحد للاضطرابات المحددة إلى تسلسل الإكسوم والجينوم عبر العديد من الدواعي؛ ولا تزال أدلة الفعالية من حيث التكلفة للنهج الأوسع غير متجانسة (Schwarze etze et al., 2018).
History
تطور الاختبار الجيني من الفحوصات الخلوية الكروموسومية (cytogenetic) والكيميائية الحيوية نحو الطرق القائمة على الحمض النووي (DNA)، ولاحقًا طرق التسلسل عالية الإنتاجية. ومع زيادة حجم ونطاق المتغيرات المكتشفة، طور المجال أطرًا مشتركة لتصنيف مدى تسبب المتغيرات في المرض، والتي تم توحيدها في توصية إجماع ACMG/AMP لعام 2015، والتي وحدت كيفية تقييم المختبرات للأدلة والإبلاغ عن النتائج (Richards et al., 2015).
Debates
- ما مدى اتساع نطاق الاختبار الأولي؟
- إن البدء بالاختبارات المستهدفة أو بتسلسل الإكسوم/الجينوم ينطوي على مفاضلات في العائد التشخيصي والتكلفة وعبء النتائج غير المؤكدة أو العرضية، ولا تزال قاعدة الأدلة المتعلقة بالفعالية من حيث التكلفة قيد التطوير.
Key figures
- Sue Richards
- Heidi Rehm
- Sean Tavtigian
Related topics
Seminal works
- richards-2015
- schwarze-2018
Frequently asked questions
- ماذا يغطي هذا المجال؟
- يغطي هذا المجال كيفية اختيار الاختبار الجيني لسؤال سريري وكيفية تصنيف نتائج المختبر والإبلاغ عنها وفهمها من حيث اليقين والمعنى السريري.
- هل التسلسل الأوسع دائمًا أفضل من الاختبار المستهدف؟
- ليس بالضرورة؛ فالاستراتيجيات الأوسع مثل تسلسل الإكسوم أو الجينوم تزيد من النطاق ولكنها ترفع أيضًا التكلفة وفرصة الحصول على نتائج غير مؤكدة أو عرضية، لذا فإن الاختيار المناسب يعتمد على السؤال السريري.