آليات تثبيط الإنزيمات

تعمل العديد من الأدوية عن طريق تثبيط إنزيم ما - مما يقلل من المعدل الذي يحول به الركيزة إلى ناتج. تشكل آلية هذا التثبيط (التنافسي، غير التنافسي، غير التنافسي المطلق، أو غير القابل للعكس) فاعلية الدواء، واعتماده على تركيز الركيزة، ومتانة تأثيره، وهي اعتبار تصميمي مركزي في الكيمياء الطبية.

Definition

تثبيط الإنزيم هو تقليل النشاط التحفيزي للإنزيم بواسطة جزيء (المثبط) يرتبط بالإنزيم، ويتميز بثابت تثبيط (Ki) وبما إذا كان الارتباط قابلاً للعكس أو غير قابل للعكس وكيف يرتبط بموقع ارتباط الركيزة.

Scope

يغطي هذا الموضوع الأنماط الرئيسية لتثبيط الإنزيمات والمعايير الحركية التي تصفها: ثابت التثبيط (Ki)، التباين بين التثبيط القابل للعكس وغير القابل للعكس (التساهمي)، التصنيف التنافسي/غير التنافسي/غير التنافسي المطلق، والتثبيط القائم على الآلية ('الانتحاري'). إنه مدخل مرجعي ميكانيكي ولا يقدم توصيات جرعات أو علاجية.

Core questions

• ما الذي يميز التثبيط التنافسي، وغير التنافسي، وغير التنافسي المطلق؟
• كيف يتم تحديد قوة التثبيط بواسطة ثابت التثبيط Ki؟
• كيف يختلف التثبيط القابل للعكس عن التثبيط غير القابل للعكس (التساهمي)؟
• ما هو التثبيط القائم على الآلية (الانتحاري)؟
• لماذا تؤثر آلية التثبيط على مدة تأثير الدواء؟

Key concepts

• ثابت التثبيط (Ki)
• التثبيط التنافسي
• التثبيط غير التنافسي
• التثبيط غير التنافسي المطلق
• التثبيط القابل للعكس مقابل التثبيط غير القابل للعكس (التساهمي)
• التثبيط القائم على الآلية (الانتحاري)
• IC50 وعلاقة Cheng-Prusoff

Key theories

إطار مايكليس-مينتن للتثبيط

تصنف المثبطات القابلة للعكس حسب كيفية تغييرها لـ Km و Vmax الظاهريين للإنزيم: ترفع المثبطات التنافسية Km الظاهري، وتخفض المثبطات غير التنافسية Vmax الظاهري، وتخفض المثبطات غير التنافسية المطلقة كليهما، مما يوفر الأساس الحركي لتمييز أنماط التثبيط.

Mechanisms

يخفض المثبط نشاط الإنزيم عن طريق الارتباط بالإنزيم والتدخل في التحفيز. يرتبط المثبط التنافسي بالموقع النشط ويتنافس مع الركيزة، لذا يمكن التغلب على تأثيره بزيادة تركيز الركيزة؛ يرتبط المثبط غير التنافسي بمكان آخر ويقلل السرعة القصوى بغض النظر عن الركيزة؛ يرتبط المثبط غير التنافسي المطلق فقط بمركب الإنزيم-الركيزة. ترتبط المثبطات القابلة للعكس وتنفصل في حالة توازن، ويتم تلخيصها بواسطة ثابت التثبيط Ki، وتحول علاقة Cheng-Prusoff قيمة IC50 المرصودة إلى Ki عن طريق الأخذ في الاعتبار تركيز الركيزة. تشكل المثبطات غير القابلة للعكس رابطة تساهمية مستقرة مع الإنزيم، مما يلغي النشاط حتى يتم تصنيع إنزيم جديد؛ تتم معالجة المثبطات القائمة على الآلية ('الانتحارية') بواسطة الإنزيم إلى نوع تفاعلي يقوم بعد ذلك بتعطيله. يستعرض سينغ وزملاؤه كيف أن التثبيط التساهمي (غير القابل للعكس)، الذي طالما تم تجنبه بسبب مخاوف السمية، قد عاد للظهور كاستراتيجية تصميم متعمدة للمشاركة المستدامة للهدف.

Clinical relevance

الإنزيمات هي فئة رئيسية من الأهداف الدوائية، وتوضح آلية التثبيط سبب إمكانية التغلب على بعض المثبطات عن طريق تراكم الركيزة بينما تنتج مثبطات أخرى تأثيرات طويلة الأمد تتجاوز وجود الدواء. هذه المادة ميكانيكية وتعليمية؛ وهي ليست إرشادات وصف أو جرعات.

Evidence & guidelines

تتبع الاصطلاحات الحركية للتثبيط (Ki، IC50، نمط التثبيط) المراجع القياسية في علم الإنزيمات والكيمياء الطبية؛ علاقة Cheng-Prusoff هي الطريقة المقبولة لربط IC50 بـ Ki.

History

قدم الوصف الكمي لحركية الإنزيمات بواسطة مايكليس ومينتن في عام 1913 الإطار الذي تم ضمنه تعريف أنماط التثبيط لاحقًا. قدمت علاقة تشنغ وبروسوف عام 1973 طريقة عملية لمقارنة المثبطات عن طريق ربط IC50 بثابت التثبيط، ونضج تصميم المثبطات التساهمية والقائمة على الآلية خلال أواخر القرن العشرين ليصبح استراتيجية رئيسية في الكيمياء الطبية.

Debates

هل المثبطات غير القابلة للعكس (التساهمية) آمنة بما يكفي لتصميمها عمدًا؟

توفر المثبطات التساهمية ارتباطًا مستدامًا وقويًا بالهدف ولكنها تثير مخاوف بشأن التفاعلية خارج الهدف والسمية بوساطة المناعة؛ وما إذا كان يمكن جعل التساهمية المستهدفة آمنة بشكل موثوق هو نقاش تصميمي نشط.

Key figures

• Leonor Michaelis
• Maud Menten
• Yung-Chi Cheng
• William Prusoff
• Robert Copeland

Seminal works

• cheng-prusoff-1973
• singh-2011
• overington-2006

Frequently asked questions

ما الفرق بين التثبيط التنافسي وغير التنافسي؟

يرتبط المثبط التنافسي بالموقع النشط ويتنافس مع الركيزة، لذا فإن إضافة المزيد من الركيزة تتغلب عليه؛ بينما يرتبط المثبط غير التنافسي بموقع مختلف ويخفض المعدل الأقصى للإنزيم بطريقة لا يمكن للركيزة الزائدة عكسها.

لماذا يمكن للمثبط غير القابل للعكس أن يعمل لفترة أطول من وجود الدواء؟

يشكل المثبط غير القابل للعكس رابطة تساهمية تعطل الإنزيم بشكل دائم، لذا لا يعود النشاط إلا عندما تقوم الخلية بتصنيع إنزيم جديد - وهو تأثير يمكن أن يستمر بعد إزالة الدواء.