تطور الخلايا التائية وتنشيطها وتقييدها بواسطة MHC

تتطور الخلايا اللمفاوية التائية في الغدة الزعترية، حيث تعيد الخلايا السلفية ترتيب جيناتها لمستقبلات الخلايا التائية وتمر بعملية اختيار صارمة تحتفظ بالخصوصيات المفيدة وتزيل تلك التي تتفاعل بشكل خطير مع الذات. تتعرف الخلايا التائية الناضجة على المستضد فقط كببتيدات معروضة بواسطة جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) — وهي ظاهرة تقييد MHC — وتنشط عندما يكون هذا التعرف مصحوبًا بإشارات تحفيزية مشتركة من الخلايا المقدمة للمستضد.

Definition

تطور الخلايا التائية هو التمايز الزعتري للخلايا السلفية اللمفاوية إلى خلايا تائية ناضجة من نوعي CD4 و CD8 من خلال إعادة ترتيب جينات مستقبلات الخلايا التائية والاختيار؛ وتقييد MHC هو الشرط الذي بموجبه يتعرف مستقبل الخلايا التائية على الببتيد المستضدي المرتبط بجزيء MHC الذاتي؛ والتنشيط هو العملية التي من خلالها يؤدي التعرف على المستضد بالإضافة إلى التحفيز المشترك إلى تكاثر وتمايز الخلية التائية الساذجة.

Scope

يغطي هذا الموضوع تطور الخلايا التائية في الغدة الزعترية، والاختيار الإيجابي والسلبي، وأساس تقييد MHC، ومنطق الإشارات لتنشيط الخلايا التائية، بما في ذلك متطلبات التحفيز المشترك. إنه مدخل مرجعي ميكانيكي ضمن المناعة التكيفية ولا يتناول التشخيص أو العلاج.

Core questions

• كيف تشكل الغدة الزعترية ذخيرة من الخلايا التائية تكون مفيدة ومتسامحة مع الذات في آن واحد؟
• ما الذي يميز الاختيار الإيجابي عن الاختيار السلبي؟
• لماذا تتعرف الخلايا التائية على المستضد فقط في سياق جزيئات MHC؟
• ما هي الإشارات المطلوبة لتنشيط خلية تائية ساذجة، ولماذا يعتبر التحفيز المشترك ضروريًا؟

Key concepts

• الاختيار الإيجابي في الغدة الزعترية
• الاختيار السلبي في الغدة الزعترية (الحذف النسيلي)
• الخلايا الزعترية إيجابية مزدوجة وإيجابية فردية
• التزام سلالة CD4 و CD8
• تقييد MHC من الفئة الأولى والفئة الثانية
• إشارات مستقبل الخلايا التائية
• التحفيز المشترك (الإشارة 2) ونموذج الإشارتين
• التحمل المركزي

Key theories

تقييد MHC

يقتصر تعرف الخلايا التائية على المستضد على الببتيد المعروض بواسطة جزيئات MHC الذاتية، كما أظهر زينكرناغل ودوهيرتي، مما يفسر سبب تعرف مستقبل الخلايا التائية على الببتيد و MHC معًا.

Mechanisms

تدخل الخلايا السلفية المشتقة من نخاع العظم الغدة الزعترية وتعيد ترتيب جينات مستقبلات الخلايا التائية، مما يولد خلايا زعترية إيجابية مزدوجة تعبر عن كل من CD4 و CD8. يحتفظ الاختيار الإيجابي بالخلايا الزعترية التي ترتبط مستقبلاتها بـ MHC الذاتي بتقارب مناسب، مما يضمن تقييد MHC ويدفع الالتزام بسلالة CD4 (المقيدة بـ MHC من الفئة الثانية) أو CD8 (المقيدة بـ MHC من الفئة الأولى)؛ ويزيل الاختيار السلبي الخلايا الزعترية التي ترتبط مستقبلاتها بالببتيد الذاتي-MHC بقوة مفرطة، مما يفرض التحمل المركزي [klein-2014]. تتجول الخلايا التائية الساذجة الناضجة وتتعرف على الببتيد-MHC على الخلايا المقدمة للمستضد من خلال مستقبل الخلايا التائية؛ يتطلب التنشيط الفعال إشارة ثانية، وهي إشارة تحفيزية مشتركة (على سبيل المثال من خلال CD28)، مع توفير السيتوكينات إشارة ثالثة تشكل التمايز. بدون التحفيز المشترك، يميل التعرف على المستضد إلى إنتاج اللااستجابة (anergy) بدلاً من استجابة كاملة [smith-garvin-2009][janeway-textbook].

Clinical relevance

تكمن هذه الآليات وراء رفض الزرع، ونقص المناعة الخلوية التائية، وبعض أمراض المناعة الذاتية، والأساس المنطقي للعلاجات التي تستهدف التحفيز المشترك أو إشارات الخلايا التائية. يتم توفير المحتوى كمرجع مفاهيمي وتعليمي وليس أساسًا للتشخيص أو العلاج الفردي.

History

تم إثبات التعرف على أن الخلايا التائية ترى المستضد فقط مع MHC الذاتي بواسطة زينكرناغل ودوهيرتي في عام 1974 وتم الاعتراف به بجائزة نوبل في عام 1996. أوضح العمل اللاحق على الاختيار الزعتري كيف يبني الاختيار الإيجابي والسلبي معًا ذخيرة مقيدة ذاتيًا ومتسامحة مع الذات، وقد أضفى نموذج الإشارتين الطابع الرسمي على متطلبات التحفيز المشترك في تنشيط الخلايا التائية [zinkernagel-doherty-1974][klein-2014].

Debates

ما هو عتبة التقارب التي تفصل بين الاختيار الإيجابي والسلبي؟

تعتمد نتيجة الاختيار على قوة وجودة إشارات مستقبل الخلايا التائية أثناء التطور الزعتري، ولكن الحدود الكمية الدقيقة بين الإشارات المنتخبة والمحذوفة لا تزال مجالًا للبحث النشط.

Key figures

• Rolf Zinkernagel
• Peter Doherty
• Harald von Boehmer
• Kristin Hogquist
• Ludger Klein

Seminal works

• zinkernagel-doherty-1974
• klein-2014
• smith-garvin-2009

Frequently asked questions

ماذا يعني تقييد MHC؟

يعني أن مستقبل الخلية التائية يتعرف على ببتيد غريب فقط عندما يتم عرض هذا الببتيد بواسطة جزيئات MHC الخاصة بالجسم، وبالتالي فإن المستقبل يتعرف بشكل فعال على الببتيد و MHC الذاتي معًا.

لماذا يحتاج تنشيط الخلايا التائية إلى إشارتين؟

يوفر التعرف على الببتيد-MHC خصوصية (الإشارة الأولى)، ولكن إشارة تحفيزية مشتركة (الإشارة الثانية) مطلوبة أيضًا للتنشيط الكامل؛ يميل التعرف على المستضد بدون تحفيز مشترك إلى تعطيل الخلية التائية، مما يساعد على منع الاستجابات غير المناسبة للذات.