معقد التوافق النسيجي الكبير وعرض المستضدات

معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) هو مجموعة من الجينات عالية التعددية الشكل (polymorphic) التي تعرض نواتجها شظايا ببتيدية قصيرة على أسطح الخلايا لفحصها بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية. في البشر، يُطلق على هذا الموقع نظام مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA). من خلال عرض الببتيدات المشتقة من داخل الخلية وخارجها، تُمكّن جزيئات MHC الجهاز المناعي التكيفي من التمييز بين الذات السليمة والخلايا المصابة أو المتحولة أو الغريبة، وقد كانت أساس اكتشاف أن الخلايا التائية تتعرف على المستضد فقط في سياق MHC الذاتي.

Definition

معقد التوافق النسيجي الكبير هو منطقة جينومية تشفر بروتينات سكرية سطحية خلوية (MHC الفئة الأولى والفئة الثانية) ترتبط بمستضدات الببتيد وتقدمها لمستقبلات الخلايا التائية، مما يوفر الأساس الجزيئي للتعرف على الخلايا التائية المقيد بـ MHC.

Scope

يوجه هذا المجال القارئ إلى الفئتين الرئيسيتين من جزيئات MHC ومسارات عرض المستضدات التي تحملها، وعلم الوراثة والتعددية الشكلية الشديدة للموقع، وآلية المعالجة (البروتيازوم، TAP، إنزيمات الإندوسوم البروتينية) التي تولد الببتيدات. يتعامل هذا الموضوع مع MHC كموضوع مرجعي في علم المناعة، ويغطي التركيب والوظيفة وعلم الوراثة والمعالجة؛ وهو لا يتعلق بزرع الأعضاء أو الإرشادات السريرية.

Sub-topics

• معالجة المستضدات: مسارات البروتيازوم والجسيمات الداخلية
• جزيئات MHC الفئة الأولى ومسارات تقديم المستضدات
• جزيئات MHC الفئة الثانية وعرض المستضد على الخلايا التائية CD4+
• وراثة MHC، تعدد الأشكال، وارتباطه بالأمراض

Core questions

• كيف تكتسب جزيئات MHC من الفئة الأولى والفئة الثانية الببتيدات التي تعرضها؟
• لماذا يُعد موقع MHC المنطقة الأكثر تعددية شكلية في الجينوم البشري، وما الذي يحافظ على هذا التنوع؟
• ماذا يعني أن تكون الخلية التائية مقيدة بـ MHC؟
• كيف تغذي مسارات معالجة المستضدات الببتيدات لكل فئة من فئات MHC؟

Key concepts

• جزيئات MHC من الفئة الأولى والفئة الثانية
• شق ربط الببتيد
• تقييد MHC للتعرف على الخلايا التائية
• نظام مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA)
• التعددية الشكلية والتعبير المشترك السائد
• مسارات المستضدات الداخلية مقابل الخارجية
• الخلايا العارضة للمستضدات

Key theories

تقييد MHC

أظهر زينكرناجل ودوهيرتي أن الخلايا التائية السامة للخلايا تتعرف على المستضد الفيروسي فقط عندما يتم عرضه بواسطة نفس أليلات MHC التي نضجت معها الخلايا التائية، مما يثبت أن التعرف على الخلايا التائية مقيد بـ MHC الذاتي بدلاً من توجيهه نحو المستضد الحر.

Mechanisms

تتجمع جزيئات MHC من الفئة الأولى في الشبكة الإندوبلازمية وتُحمّل بشكل أساسي بالببتيدات المتولدة في العصارة الخلوية بواسطة البروتيازوم وتُنقل بواسطة TAP؛ وهي تُعرض على الخلايا التائية CD8+ وتُعبر عنها على جميع الخلايا المنواة تقريبًا. تُحمّل جزيئات MHC من الفئة الثانية في الحجرات الإندوسومية بالببتيدات من البروتينات الملتقطة من خارج الخلية وتُعرض على الخلايا التائية CD4+، مع تعبير يقتصر إلى حد كبير على الخلايا العارضة للمستضدات المتخصصة. يحمل كل جزيء ببتيدًا واحدًا في شق يتكون من بقايا متعددة الأشكال، لذا فإن مجموعة الببتيدات التي يمكن للفرد عرضها تتشكل حسب أليلات HLA التي يرثها. يصف نيفجيس وزملاؤه كيف تتكامل المساران داخل الخلية، وقد تم تحديد الأساس الهيكلي لعرض الببتيد من خلال أول هياكل بلورية لـ MHC.

Clinical relevance

تعد جينات MHC محورية في مطابقة عمليات زرع الأعضاء، وفي العديد من الارتباطات بأمراض المناعة الذاتية والأمراض المعدية، وفي كيفية تعرف الخلايا التائية على اللقاحات والأورام. تشرح العلاقات الموصوفة هنا سبب أهمية نوع HLA للتوافق والحساسية للأمراض؛ وهي خلفية تعليمية حول التعرف المناعي وليست أساسًا للتشخيص الفردي أو قرارات تحديد النوع أو العلاج.

Evidence & guidelines

يستند الإطار المفاهيمي إلى أعمال تجريبية وهيكلية رائدة (تجارب تقييد MHC وأول هياكل بلورية لجزيئات الفئة الأولى والفئة الثانية) تم توحيدها في المراجعات والكتب المدرسية الرئيسية في علم المناعة. تصف هذه الأعمال البيولوجيا الراسخة بدلاً من التوصيات السريرية.

History

تم التعرف على MHC لأول مرة من خلال وراثة زرع الأعضاء في منتصف القرن العشرين، عندما تم تحديد مستضدات رفض الأنسجة في موقع معقد واحد. أعادت تجارب زينكرناجل ودوهيرتي عام 1974 صياغة وظيفته حول التعرف على الخلايا التائية، مبينة أن المستضد يُرى في سياق MHC الذاتي، وهو اكتشاف تم الاعتراف به لاحقًا بجائزة نوبل. ثم كشفت الهياكل البلورية لـ HLA-A2 (بيوركمان وآخرون، 1987) و HLA-DR1 (براون وآخرون، 1993) عن شق ربط الببتيد وشرحت المنطق الجزيئي للعرض والتعددية الشكلية.

Key figures

• Rolf Zinkernagel
• Peter Doherty
• Pamela Bjorkman
• Don Wiley
• Jack Strominger
• Jan Klein

Seminal works

• zinkernagel-1974
• bjorkman-1987
• neefjes-2011
• trowsdale-2013

Frequently asked questions

ما الفرق بين MHC و HLA؟

MHC (معقد التوافق النسيجي الكبير) هو المصطلح العام للمجمع الجيني ومنتجاته عبر الأنواع؛ HLA (مستضد الكريات البيضاء البشرية) هو الاسم الخاص بـ MHC البشري.

لماذا تعتبر جزيئات MHC مهمة للجهاز المناعي؟

إنها تعرض شظايا الببتيد على سطح الخلية حتى تتمكن الخلايا التائية من مسح البروتينات التي تنتجها الخلية أو التي التقطتها، وهي الطريقة التي يكتشف بها الجهاز المناعي التكيفي الخلايا المصابة أو غير الطبيعية أو الغريبة.