نقل الإشارة وآلية عمل الدواء

نقل الإشارة هو سلسلة من الأحداث الجزيئية التي يتم من خلالها تحويل ارتباط الدواء بهدفه، وعادة ما يتم تضخيمه، إلى استجابة خلوية وفسيولوجية. إن فهم هذه المسارات يحدد آلية عمل الدواء: أي هدف يرتبط به وكيف ينتشر هذا الارتباط ليحدث تأثيرًا.

Definition

نقل الإشارة في علم الأدوية هو تسلسل الخطوات الجزيئية التي تربط ارتباط الدواء بالهدف باستجابة قابلة للقياس، وآلية عمل الدواء هي الهدف الجزيئي المحدد ومسار النقل الذي ينتج من خلاله تأثيراته.

Scope

يغطي هذا الموضوع أنظمة النقل الرئيسية التي تعمل من خلالها الأدوية - قنوات الأيونات المبوبة بالربيطة والمبوبة بالجهد، والمستقبلات المقترنة بالبروتين G ورسلها الثانوية، والمستقبلات المرتبطة بالإنزيم (الكيناز)، والمستقبلات النووية (المنظمة للجينات) - بالإضافة إلى مفاهيم التضخيم، والرسل الثانوية، والمقاييس الزمنية للآليات المختلفة. إنه مدخل مرجعي وتعليمي ولا يقدم إرشادات وصفية.

Core questions

• ما هي الفئات الرئيسية لآلية النقل التي تعمل من خلالها الأدوية؟
• كيف يتم تضخيم حدث الارتباط الأولي إلى استجابة خلوية كبيرة؟
• ما هي الرسل الثانوية وما هو دورها؟
• كيف تختلف سرعة ومدة التأثير بين آليات قناة الأيونات، والمستقبلات المقترنة بالبروتين G، والكيناز، والمستقبلات النووية؟

Key concepts

• قنوات الأيونات المبوبة بالربيطة والمبوبة بالجهد
• المستقبلات المقترنة بالبروتين G (مستقبلات ذات سبع مناطق عبر الغشاء)
• الرسل الثانوية (أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي، الكالسيوم، فوسفات الإينوزيتول)
• الإشارات المرتبطة بالإنزيم (مستقبلات التيروزين كيناز)
• المستقبلات النووية (داخل الخلايا) وتنظيم الجينات
• تضخيم الإشارة
• إزالة تحسس المستقبلات وإشارات البيتا-أريستين
• آلية العمل

Key theories

نموذج الرسل الثانوية والتضخيم

يمكن لتنشيط المستقبل بواسطة عدد قليل من جزيئات الدواء أن يولد العديد من جزيئات الرسل الثانوية داخل الخلايا (مثل أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي، الكالسيوم، أو فوسفات الإينوزيتول)، مما ينتج عنه تضخيم للإشارة بحيث يؤدي شغل المستقبل المنخفض إلى استجابة كبيرة - وهو سبب رئيسي لعدم تطابق التأثير والشغل.

Mechanisms

تعمل الأدوية من خلال مجموعة محدودة من بنيات النقل التي تختلف في السرعة والآلية. تنقل قنوات الأيونات المبوبة بالربيطة الارتباط إلى تدفق أيوني في غضون أجزاء من الثانية. ترتبط المستقبلات المقترنة بالبروتين G (ذات السبع مناطق عبر الغشاء)، وهي أكبر فئة مستهدفة في علم الأدوية، ببروتينات G ثلاثية الوحدات غير المتجانسة التي تعدل الإنزيمات والقنوات المؤثرة، وتولد رسلًا ثانوية مثل أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي (cAMP)، والكالسيوم، وفوسفات الإينوزيتول على مدى ثوانٍ؛ كما تشير هذه المستقبلات من خلال البيتا-أريستين وتنظمها، والتي تتوسط إزالة التحسس والإشارات الإضافية. تنقل المستقبلات المرتبطة بالإنزيم، بما في ذلك مستقبلات التيروزين كيناز، الارتباط إلى شلالات الفسفرة على مدى دقائق إلى ساعات، بينما ترتبط المستقبلات النووية بأهداف داخل الخلايا لتنظيم نسخ الجينات على مدى ساعات إلى أيام. في كل خطوة، يمكن تضخيم الإشارة، بحيث يؤدي شغل الهدف المحدود إلى استجابة كبيرة. يتم تحديد آلية عمل الدواء من خلال أي من هذه الأهداف والمسارات التي يرتبط بها.

Clinical relevance

إن معرفة آلية نقل الإشارة للدواء يفسر طبيعة وتوقيت تأثيراته - على سبيل المثال، لماذا تكون بعض الإجراءات شبه فورية بينما يستغرق البعض الآخر ساعات - ويشكل الأساس لكيفية وصف آليات العمل لفئات الأدوية. هذا المدخل مفاهيمي وتعليمي ولا يقدم علاجًا فرديًا أو نصائح جرعات.

Evidence & guidelines

تظل المستقبلات المقترنة بالبروتين G هي الفئة المستهدفة الأكثر استغلالًا في اكتشاف الأدوية، وتوثق مراجعات العوامل الموجهة لـ GPCR الترجمة المستمرة لبيولوجيا النقل إلى أهداف علاجية؛ ويتم الحفاظ على تسميات المستقبلات والمسارات الموحدة من قبل الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري (IUPHAR).

History

ظهر مفهوم الإشارات داخل الخلايا من اكتشاف ساذرلاند لأحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي (cAMP) كرسول ثانوي في أواخر الخمسينيات والستينيات، تلاه توضيح رودبيل وجيلمان لبروتينات G كعوامل نقل. أدت دراسة ليفكويتز وكوبيلكا وتوصيفهما للمستقبلات المقترنة بالبروتين G إلى ترسيخ الصورة الجزيئية لكيفية نقل مستقبلات الغشاء للإشارات، وقد وسع الاعتراف اللاحق بإشارات البيتا-أريستين هذا الإطار. أعادت هذه التطورات صياغة آلية العمل بمصطلحات جزيئية خاصة بالمسار.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Earl Sutherland

Seminal works

• pierce-2002
• lefkowitz-2005
• hauser-2017

Frequently asked questions

ماذا يُقصد بآلية عمل الدواء؟

هو الهدف الجزيئي المحدد الذي يرتبط به الدواء ومسار نقل الإشارة الذي يتم من خلاله تحويل هذا الارتباط إلى تأثير - على سبيل المثال تنشيط مستقبل يرفع رسولًا ثانويًا، أو حجب قناة أيونية.

لماذا تعمل بعض الأدوية في غضون ثوانٍ بينما يستغرق البعض الآخر ساعات؟

يعكس التأخير آلية النقل: تعمل إشارات قناة الأيونات والمستقبلات المقترنة بالبروتين G في غضون أجزاء من الثانية إلى ثوانٍ، وشلالات الكيناز على مدى دقائق، والمستقبلات النووية التي تغير نسخ الجينات على مدى ساعات إلى أيام.