التدخل في مسارات نقل الإشارة

تحول الخلايا الإشارات على سطحها إلى استجابات داخلية عبر مسارات نقل الإشارة: يكتشف المستقبل رسولًا كيميائيًا ويطلق سلسلة من الأحداث داخل الخلية التي تضخم الإشارة وتنقلها. تعمل العديد من الأدوية عن طريق الدخول في هذه السلاسل - كمنبهات أو مضادات في مستقبلات سطح الخلية مثل المستقبلات المقترنة بالبروتين G، أو كمثبطات لإنزيمات الإشارة مثل كينازات البروتين. من خلال التدخل في نقل الإشارة، يمكن للدواء إعادة تشكيل استجابة الخلية لبيئتها في غضون ثوانٍ إلى دقائق.

Definition

التدخل في مسار نقل الإشارة هو تغيير سلسلة الإشارات داخل الخلية بواسطة دواء يعمل على مستقبل إشارة أو إنزيم إشارة، مما يغير الرسل الثانويين والمؤثرات النهائية التي تنقل إشارة خارج الخلية إلى استجابة خلوية.

Scope

يغطي هذا الموضوع كيفية تدخل الأدوية في الإشارات داخل الخلية: العمل على المستقبلات المقترنة بالبروتين G والرسل الثانويين التي تتحكم فيها، وتثبيط كينازات التيروسين والسيرين/ثريونين المستقبلية وداخل الخلية، والفكرة الأوسع لتضخيم السلسلة والتغذية الراجعة. يعالج هذا الموضوع التدخل في نقل الإشارة كآلية جزيئية لعمل الدواء للرجوع إليها، وليس كإرشاد للاستخدام السريري لأي دواء موجه للإشارة.

Core questions

• في أي عقدة من المسار يعمل الدواء - المستقبل، المحول (بروتين G)، أم إنزيم نهائي مثل الكيناز؟
• هل يبدأ الدواء الإشارة، يضخمها، أم يمنعها؟
• ما هي الرسل الثانويون والمؤثرات التي تحمل الإشارة بمجرد أن يعمل الدواء؟
• كيف يشكل تضخيم السلسلة العلاقة بين الجرعة والاستجابة والمسار الزمني للتأثير؟

Key concepts

• المستقبل المقترن بالبروتين G (GPCR)
• كيناز التيروسين المستقبلي
• الرسول الثانوي (cAMP، الكالسيوم، IP3)
• تضخيم الإشارة
• تثبيط الكيناز
• التنبيه والمضادة
• الإشارة المتحيزة
• التغذية الراجعة السلبية

Mechanisms

يغير المستقبل السطحي الذي يرتبط برسوله شكله ويشارك شركاء داخل الخلية، مطلقًا سلسلة من الأحداث. بالنسبة للمستقبلات المقترنة بالبروتين G، يقوم المستقبل النشط بتشغيل بروتينات G غير المتجانسة التي تنظم الإنزيمات المؤثرة والقنوات الأيونية، مما يولد رسلًا ثانويين مثل أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cyclic AMP)، وثلاثي فوسفات الإينوزيتول (inositol trisphosphate)، والكالسيوم؛ يمكن لمستقبل واحد نشط تشغيل العديد من بروتينات G، وبالتالي يتم تضخيم الإشارة. بدلاً من ذلك، تتجمع كينازات التيروسين المستقبلية وتفسفر ذاتيًا، وتجذب محولات تطلق سلاسل الفسفرة. تتدخل الأدوية في عدة نقاط: المنبهات والمضادات في GPCRs تبدأ أو تمنع الخطوة الأولى؛ يمكن للجزيئات الصغيرة أن تثبط النشاط التحفيزي لكينازات المستقبل أو كينازات داخل الخلية، مما يوقف السلسلة النهائية من المستقبل. نظرًا لأن السلاسل تضخم وتتشكل بواسطة التغذية الراجعة، فإن العلاقة بين إشغال الدواء والاستجابة الخلوية غالبًا ما تكون غير خطية، وبعض الروابط تشارك بشكل انتقائي في فروع معينة من المسار (الإشارة المتحيزة) (Pierce 2002; Cohen 2002; Niswender 2010).

Clinical relevance

تشمل الأدوية التي تعمل على نقل الإشارة جزءًا كبيرًا من علم الأدوية، من منبهات ومضادات المستقبلات المستخدمة في العديد من التخصصات إلى مثبطات الكيناز المستخدمة في الأورام والالتهابات. يساعد فهم مكان دخول الدواء إلى سلسلة الإشارات في تفسير طيف تأثيراته وأساس بعض الآثار الضارة. يصف هذا الموضوع الأساس الجزيئي للأدوية الموجهة للإشارة للرجوع إليها وللتعليم ولا يقدم إرشادات للجرعات أو العلاج.

Evidence & guidelines

تعد المستقبلات المقترنة بالبروتين G من بين أكثر الأهداف الدوائية استغلالًا، ويتم مراجعة بنيتها الإشارية في أدبيات علم الأدوية الجزيئي (Pierce 2002; Niswender 2010). يتم توثيق صعود كينازات البروتين كفئة رئيسية من الأهداف في المراجعات التي تركز على الأهداف (Cohen 2002)، وتحدد مسوحات فئات الأهداف حصة الأدوية التي تعمل من خلال مستقبلات الإشارة والإنزيمات (Overington 2006).

History

ظهر مفهوم نقل الإشارة داخل الخلية مع اكتشاف أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cyclic AMP) كرسول ثانوي في أواخر الخمسينيات من القرن الماضي، ثم التوضيح اللاحق لبروتينات G والسلاسل المقترنة بالمستقبلات. حول التوصيف الجزيئي للمستقبلات ذات السبع مناطق عبر الغشاء وكينازات البروتين هذه السلاسل إلى أهداف دوائية محددة، وبلغت ذروتها في عصر العلاجات الموجهة للمستقبلات والموجهة للكينازات (Pierce 2002; Cohen 2002).

Debates

هل يمكن للإشارة المتحيزة أن تنتج أدوية أكثر أمانًا؟

تنشط بعض الروابط بشكل تفضيلي فرعًا واحدًا من إشارات المستقبل (على سبيل المثال، مسارات البروتين G مقابل مسارات الأريستين)، مما يثير الأمل في فصل التأثيرات المفيدة عن الضارة؛ وما إذا كان التحيز يترجم بشكل موثوق إلى ملف علاجي أفضل لا يزال محل نقاش.

Seminal works

• pierce-2002
• cohen-2002

Frequently asked questions

ما هو الرسول الثانوي؟

هو جزيء داخل الخلية، مثل أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي أو الكالسيوم، يتغير تركيزه عند تنشيط مستقبل سطحي؛ يحمل ويضخم الإشارة من المستقبل إلى المؤثرات النهائية داخل الخلية.

كيف تتداخل مثبطات الكيناز مع الإشارة؟

تنقل كينازات البروتين الإشارات عن طريق فسفرة البروتينات المستهدفة. يمنع مثبط الكيناز هذه الخطوة التحفيزية، وبالتالي يتم مقاطعة سلسلة الإشارات النهائية من المستقبل الذي ينشط الكيناز عادةً.