التنشيط، والمضادة، والتنشيط الجزئي

يمكن للأدوية التي ترتبط بنفس المستقبل أن تعمل بطرق متضادة. فالمُنشّط (agonist) ينشّط المستقبل وينتج استجابة؛ والمُضاد (antagonist) يرتبط دون تنشيطه ويمنع عمل المُنشّطات؛ أما المُنشّط الجزئي (partial agonist) فينّشط المستقبل ولكنه لا يستطيع إنتاج استجابة قصوى حتى عند الإشغال الكامل. تصنف هذه الفئات، بالإضافة إلى المُنشّط العكسي (inverse agonism)، الأدوية حسب تأثير ارتباطها على نشاط المستقبل.

Definition

يرتبط المُنشّط وينشّط المستقبل لإنتاج استجابة؛ ويرتبط المُضاد دون تنشيط ويقلل من تأثير المُنشّطات؛ ويرتبط المُنشّط الجزئي وينشّط المستقبل ولكنه ينتج تأثيرًا أقصى دون المستوى الأمثل فقط؛ ويقلل المُنشّط العكسي من نشاط المستقبل التأسيسي (المستقل عن المُنشّط) إلى ما دون خط الأساس.

Scope

يُعرّف هذا الموضوع التنشيط الكامل والجزئي والعكسي، والمضادة التنافسية وغير التنافسية، ويشرح الأساس الجزيئي لكل منها من حيث الألفة والفعالية، ويحدد كيفية ظهورها على منحنيات الاستجابة للجرعة. وهو مرجع ومدخل تعليمي ولا يوصي بعوامل أو علاجات محددة.

Core questions

• ما الذي يميز المُنشّط، والمُضاد، والمُنشّط الجزئي على المستوى الجزيئي؟
• كيف تختلف المضادة التنافسية وغير التنافسية (والعكسية مقابل غير العكسية)؟
• لماذا يمكن للمُنشّط الجزئي أن يعمل كمُضاد في وجود مُنشّط كامل؟
• ما هو المُنشّط العكسي، وماذا يعني ذلك بالنسبة للنشاط التأسيسي للمستقبل؟

Key concepts

• المُنشّط الكامل
• المُنشّط الجزئي
• المُضاد (التنافسي وغير التنافسي)
• المضادة العكسية مقابل غير العكسية
• المُنشّط العكسي والنشاط التأسيسي
• الحجب القابل للتغلب عليه مقابل غير القابل للتغلب عليه
• التنشيط المتحيز (الانتقائية الوظيفية)
• تحليل شيلد

Key theories

نماذج المستقبل ثنائي الحالة (والموسعة)

تُصمم المستقبلات على أنها موجودة في حالة توازن بين التشكيلات غير النشطة والنشطة؛ ترتبط المُنشّطات بشكل تفضيلي وتثبت الحالة النشطة، وترتبط المُضادات دون تحويل التوازن، وتحوله المُنشّطات الجزئية بشكل غير كامل، وتثبت المُنشّطات العكسية الحالة غير النشطة، مما يفسر الطيف الكامل لفعالية الرابط بما في ذلك التأثيرات على النشاط التأسيسي.

التصنيف العملي للتنشيط

يعبر نموذج بلاك وليف العملي عن سلوك المُنشّط من خلال الألفة ومصطلح المحول (الفعالية)، بحيث يظهر التنشيط الكامل، والتنشيط الجزئي، والمضادة كسلسلة متصلة من قيم الفعالية بدلاً من فئات منفصلة بشكل صارم.

Mechanisms

تختلف الروابط (ligands) في المستقبل من حيث الفعالية. يمتلك المُنشّط الكامل فعالية عالية ويثبت التشكيل النشط للمستقبل، مما ينتج عنه أقصى استجابة للأنسجة؛ ويمتلك المُنشّط الجزئي فعالية متوسطة ولا يمكنه إنتاج الاستجابة القصوى حتى عند الإشغال الكامل، لذلك في وجود مُنشّط كامل فإنه يقلل من التأثير الكلي ويتصرف كمُضاد جزئي. يرتبط المُضاد التنافسي بشكل عكسي في نفس الموقع، ولديه فعالية صفرية، ويحرك منحنى تركيز-استجابة المُنشّط إلى اليمين بطريقة يمكن التغلب عليها (أساس تحليل شيلد)؛ أما المُضاد غير التنافسي أو غير القابل للعكس فيقلل من الاستجابة القصوى. يقلل المُنشّط العكسي من نشاط المستقبل إلى ما دون خط الأساس التأسيسي. وقد أدى التعرف على التنشيط المتحيز (biased agonism)، حيث ينشط الرابط بعض المسارات النهائية (على سبيل المثال، إشارات البروتين G مقابل إشارات الأريستين) أكثر من غيرها، إلى تنقيح الانقسام الثنائي البسيط بين المُنشّط والمُضاد. يتم الحفاظ على تعريفات موحدة لهذه المصطلحات من قبل تسميات علم الأدوية الدولية.

Clinical relevance

يصف تصنيف الدواء كمُنشّط أو مُضاد أو مُنشّط جزئي أو مُنشّط عكسي كيفية تعديله لنشاط هدفه بالنسبة للإشارات الداخلية - على سبيل المثال، ما إذا كان يحاكي أو يمنع أو يحل جزئيًا محل وسيط طبيعي. هذا المدخل مفاهيمي وتعليمي ولا يقدم إرشادات حول اختيار أو جرعات هذه الأدوية.

Evidence & guidelines

تحدد لجنة IUPHAR لتسمية المستقبلات وتصنيف الأدوية المُنشّط، والمُنشّط الجزئي، والمُنشّط العكسي، والمُضاد، والرموز المستخدمة في تحليل قوة المُضاد (مثل pA2)، مما يوفر المصطلحات الموحدة لتصنيف عمل الدواء على المستقبلات.

History

قدم أريينز (النشاط الجوهري) وستيفنسون (الفعالية) في الخمسينيات من القرن الماضي الأساس المفاهيمي للتمييز بين المُنشّطات الكاملة والجزئية والمُضادات. وطور شيلد التحليل الكمي للمضادة التنافسية، وأظهر عمل بلاك على مُضادات المستقبلات الأهمية العلاجية للحجب الانتقائي. وقد أدى الاكتشاف اللاحق للنشاط التأسيسي للمستقبل إلى ظهور التنشيط العكسي، وأثبتت دراسات الإشارات المعتمدة على الأريستين بواسطة ليفكويتز وزملاؤه التنشيط المتحيز كتنقيح إضافي للتصنيف.

Debates

ما مدى واقعية وفائدة التنشيط المتحيز؟

يمكن للروابط أن تشغل بشكل تفضيلي بعض المسارات النهائية على حساب الأخرى في نفس المستقبل، مما يشير إلى طريقة لفصل التأثيرات المرغوبة عن غير المرغوبة، ولكن تحديد التحيز بشكل قوي وترجمته إلى نتائج قابلة للتنبؤ لا يزال محل جدل منهجي.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

كيف يمكن للمُنشّط الجزئي أن يعمل كمُضاد أيضًا؟

لأنه يشغل المستقبلات ولكنه ينتج تأثيرًا دون المستوى الأمثل فقط، فإن المُنشّط الجزئي يتنافس مع المُنشّط الكامل على نفس المواقع؛ في وجود المُنشّط الكامل، فإنه يقلل من الاستجابة الكلية، لذلك يتصرف وظيفيًا كمُضاد بينما لا يزال ينتج بعض التأثير بمفرده.

ما هو المُنشّط العكسي؟

يرتبط المُنشّط العكسي بمستقبل لديه بعض النشاط الأساسي (التأسيسي) ويقلل هذا النشاط إلى ما دون مستواه الطبيعي، مما ينتج تأثيرًا معاكسًا في الاتجاه للمُنشّط بدلاً من مجرد منع عمل المُنشّط.