آلية عمل الستيرويدات الجنسية

تعمل الستيرويدات الجنسية — الأندروجينات، والإستروجينات، والبروجستين — بشكل رئيسي عن طريق الارتباط بالمستقبلات داخل الخلايا التي تنتمي إلى عائلة المستقبلات النووية الفائقة. يعمل المستقبل المرتبط بالهرمون كعامل نسخ منشط بالربيطة، ويرتبط بعناصر استجابة محددة للحمض النووي لتنظيم التعبير الجيني المستهدف؛ تفسر هذه الآلية الجينومية التأثيرات البطيئة والدائمة للستيرويدات الجنسية، إلى جانب الإجراءات غير الجينومية الأسرع.

Definition

آلية عمل الستيرويدات الجنسية هي الوسيلة التي تمارس بها الأندروجينات والإستروجينات والبروجستين تأثيراتها، وذلك بشكل رئيسي عن طريق الارتباط بمستقبلات العائلة النووية الفائقة التي تعمل كعوامل نسخ منشطة بالربيطة تنظم التعبير الجيني، وتكملها إشارات غير جينومية سريعة.

Scope

يغطي الموضوع عائلة المستقبلات النووية الفائقة وبنيتها المعيارية، والآلية الجينومية لعمل الستيرويد من خلال عناصر استجابة الحمض النووي والمنظمات المساعدة، والإشارات الخاصة بالمستقبل للإستروجين والأندروجين، ووجود تأثيرات غير جينومية سريعة. إنه موضوع مرجعي في علم وظائف الأعضاء ولا يقدم إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف تغير الهرمونات الستيرويدية التعبير الجيني في الخلايا المستهدفة؟
• ما هي البنية المعيارية لمستقبلات الستيرويد النووية؟
• كيف تحدد عناصر الاستجابة والمنظمات المساعدة الاستجابة النسخية؟
• كيف تختلف الإجراءات غير الجينومية عن المسار الجينومي الكلاسيكي؟

Key concepts

• عائلة المستقبلات النووية الفائقة
• نطاقات ربط الربيطة وربط الحمض النووي
• عناصر الاستجابة الهرمونية
• المنشطات المساعدة والمثبطات المساعدة
• مستقبلات الإستروجين (ERalpha و ERbeta)
• مستقبل الأندروجين
• العمل الجينومي مقابل العمل غير الجينومي

Key theories

عائلة المستقبلات النووية الفائقة

مستقبلات الستيرويد هي أعضاء في عائلة فائقة محفوظة من عوامل النسخ المنشطة بالربيطة ذات بنية نطاقية معيارية (نطاقات ربط الربيطة وربط الحمض النووي)، بحيث تنظم الستيرويدات المتنوعة الجينات من خلال منطق جزيئي مشترك.

التنظيم الجيني الجينومي بواسطة مستقبلات الستيرويد

ترتبط المستقبلات المرتبطة بالهرمون بعناصر استجابة هرمونية محددة في الجينات المستهدفة وتجند منظمات مساعدة لتنشيط أو قمع النسخ، وهي الآلية الجينومية الكلاسيكية التي تكمن وراء التأثيرات الدائمة للستيرويدات الجنسية.

Mechanisms

تعبر الستيرويدات الجنسية المحبة للدهون غشاء البلازما وترتبط بالمستقبلات داخل الخلايا من عائلة المستقبلات النووية الستيرويدية/الدرقية الفائقة، والتي تشترك في بنية معيارية مع نطاق مركزي لربط الحمض النووي ونطاق C-طرفي لربط الربيطة (إيفانز، 1988؛ مانجيلسدورف وآخرون، 1995). يؤدي ارتباط الربيطة إلى تنشيط المستقبل، الذي يرتبط بعناصر استجابة هرمونية محددة في المناطق التنظيمية للجينات المستهدفة ويجند معقدات منشطة أو مثبطة مساعدة لتعزيز أو قمع النسخ (بياتو، 1989). يعمل الإستروجين من خلال نوعين فرعيين من المستقبلات، ERalpha و ERbeta، مع توزيعات نسيجية وجينات مستهدفة مميزة (نيلسون وآخرون، 2001)، وتعمل الأندروجينات من خلال مستقبل الأندروجين، الذي تنتج طفراته مجموعة من الأنماط الظاهرية لحساسية الأندروجين التي توضح الدور المركزي للمستقبل (كويغلي وآخرون، 1995). بالإضافة إلى هذا المسار الجينومي، تحفز الستيرويدات الجنسية إشارات غير جينومية سريعة لا تتطلب نسخًا جينيًا جديدًا.

Clinical relevance

إن معرفة كيفية عمل الستيرويدات الجنسية على المستوى الجزيئي توفر الأساس الفسيولوجي لفهم استجابات الأنسجة المستهدفة وعواقب عيوب المستقبلات، مثل عدم حساسية الأندروجين. هذا المدخل هو مرجع تعليمي حول الآلية؛ وهو غير وصفي وليس أساسًا للتشخيص أو العلاج.

History

كشف استنساخ مستقبلات الستيرويد في الثمانينيات أنها تنتمي إلى عائلة فائقة كبيرة من عوامل النسخ المنشطة بالربيطة ذات تصميم معياري مشترك (إيفانز، 1988)، وتم توضيح الآلية الجينومية للتنظيم النسخي بواسطة عناصر الاستجابة الهرمونية بعد ذلك بوقت قصير (بياتو، 1989). عززت مراجعة بمناسبة العقد الثاني للعائلة الفائقة المجال (مانجيلسدورف وآخرون، 1995)، وصقل اكتشاف مستقبل إستروجين ثانٍ فهم عمل الإستروجين (نيلسون وآخرون، 2001).

Debates

ما مدى أهمية الإجراءات غير الجينومية مقارنة بالإجراءات الجينومية؟

لا يزال الوزن الفسيولوجي للإشارات الستيرويدية غير الجينومية السريعة التي تبدأ من الغشاء مقارنة بالمسار الجينومي الكلاسيكي، وهوية المستقبلات التي تتوسطها، مجالات تحقيق مستمر.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

كيف تغير الستيرويدات الجنسية سلوك الخلية؟

ترتبط بمستقبلات العائلة النووية الفائقة داخل الخلايا التي تعمل كعوامل نسخ منشطة بالربيطة، وترتبط بعناصر استجابة الحمض النووي وتجند منظمات مساعدة لتشغيل أو إيقاف الجينات المستهدفة، مما يغير إنتاج الخلية من البروتين.

هل تعمل الستيرويدات الجنسية فقط عن طريق تغيير التعبير الجيني؟

المسار الكلاسيكي هو التنظيم النسخي الجينومي، ولكن الستيرويدات الجنسية تنتج أيضًا تأثيرات غير جينومية سريعة تحدث بسرعة كبيرة بحيث لا تعتمد على نسخ جيني جديد.