آلية عمل الستيرويدات الجنسية والمستقبلات النووية

الستيرويدات الجنسية — الأندروجينات والإستروجينات والبروجستيرونات — هي هرمونات قابلة للذوبان في الدهون تعمل بشكل أساسي عن طريق دخول الخلايا المستهدفة والارتباط بالمستقبلات النووية داخل الخلايا. ينظم معقد الهرمون والمستقبل نسخ الجينات، وبالتالي تُترجم الستيرويدات المتداولة إلى تغيرات خاصة بالأنسجة في الجينات التي تعبر عنها الخلية.

Definition

آلية عمل الستيرويدات الجنسية هي العملية التي تنظم بها الهرمونات الستيرويدية الغدية التناسلية، بشكل كبير من خلال الارتباط بمستقبلات الهرمونات النووية، نسخ الجينات في الخلايا المستهدفة، مما ينتج عنه تأثيرات فسيولوجية خاصة بالأنسجة.

Scope

يغطي هذا الموضوع كيفية تأثير الهرمونات الستيرويدية الغدية التناسلية: عائلة المستقبلات الستيرويدية النووية، والآلية الجينومية الكلاسيكية لتنظيم النسخ، ووجود أكثر من مستقبل إستروجين واحد، ومفهوم التعديل الانتقائي للمستقبلات في الأنسجة. إنه وصف مرجعي للفيزيولوجيا الجزيئية، وليس إرشادات سريرية.

Key concepts

• عائلة مستقبلات الهرمونات النووية
• عوامل النسخ المنشطة بالربيطة
• عناصر الاستجابة الهرمونية في الحمض النووي (DNA)
• المنشطات المساعدة والمثبطات المساعدة
• مستقبلات الإستروجين ألفا وبيتا
• مستقبلات الأندروجين والبروجستيرون
• التعديل الانتقائي للمستقبلات في الأنسجة (SERMs)

Key theories

النموذج الجينومي (المستقبلات النووية) لعمل الستيرويدات

ترتبط الهرمونات الستيرويدية بمستقبلات نووية داخل الخلايا تعمل كعوامل نسخ منشطة بالربيطة، وترتبط بعناصر الاستجابة الهرمونية في الحمض النووي (DNA) وتجند منظمات مساعدة لتشغيل أو إيقاف الجينات المستهدفة.

Mechanisms

نظرًا لكونها محبة للدهون، تعبر الستيرويدات الجنسية غشاء الخلية وترتبط بمستقبلات عائلة مستقبلات الهرمونات النووية. كما استعرض بياتو وزملاؤه، يعمل المستقبل المنشط كعامل نسخ: يرتبط بعناصر استجابة هرمونية محددة في الحمض النووي (DNA) ويجند بروتينات منشطة مساعدة أو مثبطة مساعدة تزيد أو تقلل من نسخ الجينات المستهدفة. إشارات الإستروجين أكثر تعقيدًا من مستقبل واحد، لأن كويبر وزملاؤه استنسخوا مستقبل إستروجين ثاني (ER-beta) إلى جانب ER-alpha المعروف منذ فترة طويلة، ويختلف المستقبلان في توزيعهما وتأثيراتهما في الأنسجة، كما تم تلخيصه في المراجعات اللاحقة لعمل الإستروجين. يفسر التوازن المعتمد على الأنسجة بين الأنواع الفرعية للمستقبلات والمنظمات المساعدة كيف يمكن لمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية أن تعمل كمنشطات في بعض الأنسجة ومضادات في أنسجة أخرى. تتضمن بعض التأثيرات الستيرويدية السريعة إشارات مرتبطة بالغشاء تكمل المسار الجينومي.

Clinical relevance

تفسر آلية المستقبلات النووية سبب إنتاج ستيرويد جنسي متداول واحد لتأثيرات مختلفة في أنسجة مختلفة، ولماذا يمكن تصميم العوامل الدوائية لتكون انتقائية للأنسجة. يعد فهم الأنواع الفرعية للمستقبلات والمنظمات المساعدة أمرًا أساسيًا لتفسير كيفية تشكيل الستيرويدات الجنسية للفيزيولوجيا. يصف هذا المدخل الفيزيولوجيا الجزيئية وأساس الأدلة وليس أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج.

History

كان الاعتراف بأن الهرمونات الستيرويدية تعمل من خلال مستقبلات داخل الخلايا تنظم نسخ الجينات تقدمًا كبيرًا في علم الغدد الصماء الجزيئي في أواخر القرن العشرين، وقد تم ترسيخه في مفهوم عائلة المستقبلات النووية. أدى استنساخ مستقبل إستروجين ثانٍ، ER-beta، في عام 1996 إلى مراجعة النظرة القديمة التي كانت تفترض وجود مستقبل واحد لعمل الإستروجين، وحفز على إعادة تقييم كيفية عمل الإستروجينات والمعدلات الانتقائية في الأنسجة المختلفة.

Key figures

• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• George Kuiper
• Pierre Chambon

Seminal works

• beato-1995
• kuiper-1996
• nilsson-2001

Frequently asked questions

كيف تغير هرمونات الستيرويد الجنسية سلوك الخلية؟

تدخل الخلايا المستهدفة وترتبط بالمستقبلات النووية التي تعمل كعوامل نسخ، فتشغل أو توقف جينات معينة، مما ينتج عنه استجابة الخلية.

لماذا يوجد مستقبلان للإستروجين؟

بعد معرفة مستقبل الإستروجين الأصلي (ER-alpha)، تم استنساخ مستقبل ثانٍ، ER-beta، في عام 1996؛ يمتلك الاثنان توزيعات وأدوارًا مختلفة في الأنسجة، مما يساعد في تفسير التأثيرات المتنوعة للإستروجينات.