إشارات المستقبلات المقترنة بالبروتين G

المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs) هي عائلة كبيرة من مستقبلات سطح الخلية ذات بنية مميزة بسبعة أغشية عابرة، والتي تنقل مجموعة واسعة من الإشارات، بما في ذلك الهرمونات، الناقلات العصبية، المواد الشمية، والضوء. عند تنشيطها بواسطة رابطها (ligand)، فإنها ترتبط ببروتينات G ثلاثية الوحدات غير المتجانسة داخل الخلية، والتي بدورها تنظم الإنزيمات المؤثرة والقنوات الأيونية التي تولد رسلًا ثانويين.

Definition

إشارات المستقبلات المقترنة بالبروتين G هي العملية التي يقوم من خلالها مستقبل ذو سبعة أغشية عابرة، عند ارتباطه برابطه، بالعمل كعامل تبادل نوكليوتيد الغوانين لبروتين G ثلاثي الوحدات غير المتجانس، مما يؤدي إلى تبادل GDP بـ GTP على الوحدة الفرعية ألفا للبروتين G وبالتالي تنشيط المؤثرات النهائية.

Scope

يغطي هذا الموضوع بنية المستقبلات ذات السبعة أغشية العابرة، ودورة البروتين G ثلاثي الوحدات غير المتجانس، والفئات الرئيسية للبروتين G ومؤثراتها، وآليات إزالة حساسية المستقبلات من خلال الكينازات والأريستين. يتم التعامل معه كموضوع كيميائي حيوي وجزيئي ضمن آليات نقل الإشارة.

Core questions

• كيف يؤدي ارتباط الرابط على سطح الخلية إلى تنشيط بروتين G داخل الخلية؟
• كيف تنتج فئات بروتين G المختلفة استجابات خلوية مختلفة؟
• كيف يتم إيقاف إشارات المستقبلات المقترنة بالبروتين G وإزالة حساسية المستقبل؟

Key concepts

• بنية سباعية الأغشية العابرة (حلزونية سباعية)
• بروتين G ثلاثي الوحدات غير المتجانس (ألفا، بيتا، غاما)
• دورة GTP/GDP
• المؤثرات (محلقة الأدينيلات، فوسفوليباز C)
• الفئات الفرعية لبروتين G (Gs, Gi, Gq)
• كينازات المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GRKs)
• الأريستين وإزالة الحساسية

Mechanisms

يعمل ارتباط الرابط على تثبيت تشكيل نشط للمستقبل ذي السبعة أغشية العابرة، والذي يقوم بعد ذلك بتحفيز تبادل GDP بـ GTP على الوحدة الفرعية ألفا لبروتين G ثلاثي الوحدات غير المتجانس المرتبط. تنفصل الوحدة الفرعية ألفا المرتبطة بـ GTP عن ثنائي بيتا-غاما، وكلا الجزأين ينظمان المؤثرات النهائية: على سبيل المثال، يحفز Gs ويثبط Gi إنزيم محلقة الأدينيلات (adenylyl cyclase) لتغيير مستويات أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cyclic AMP)، بينما ينشط Gq إنزيم فوسفوليباز C لتوليد ثلاثي فوسفات الإينوزيتول (inositol trisphosphate) وثنائي الغليسريد (diacylglycerol). تقوم الفعالية الأنزيمية الذاتية للوحدة الفرعية ألفا بتحليل GTP إلى GDP، مما ينهي الإشارة ويسمح بإعادة تجميع البروتين ثلاثي الوحدات غير المتجانس غير النشط. يؤدي التحفيز المستمر إلى فسفرة المستقبل بواسطة كينازات المستقبلات المقترنة بالبروتين G وتجنيد الأريستين، مما يفصل المستقبل عن بروتينات G ويعزز استدخاله، مما يؤدي إلى إزالة الحساسية.

Clinical relevance

تُعد المستقبلات المقترنة بالبروتين G أهدافًا لجزء كبير من الأدوية المتوفرة في السوق لأنها تتوسط العديد من الإشارات الفسيولوجية. يصف هذا المدخل آليات إشاراتها على مستوى مرجعي وليس أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج الفردية.

Evidence & guidelines

يعتمد فهم إشارات المستقبلات المقترنة بالبروتين G على الأبحاث الكيميائية الحيوية والتركيبية والصيدلانية والمراجعات والكتب المدرسية الموثوقة بدلاً من الإرشادات السريرية.

History

أرسى التشريح الكيميائي الحيوي لإنزيم محلقة الأدينيلات المحفز بالهرمونات بواسطة رودبيل وتحديد بروتينات G الناقلة بواسطة جيلمان الدور المركزي لبروتينات G ثلاثية الوحدات غير المتجانسة، وهو عمل حاز على جائزة نوبل. كشف تنقية واستنساخ مستقبلات الأدرينالين بواسطة ليفكويتز وكوبيلكا عن البنية المحفوظة ذات السبعة أغشية العابرة، ولاحقًا الأساس الهيكلي لتنشيط المستقبل، وأوضحت دراسات كينازات المستقبلات المقترنة بالبروتين G والأريستين كيفية إزالة حساسية المستقبلات.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Martin Rodbell
• Alfred G. Gilman
• Heidi Hamm

Seminal works

• pierce-2002
• oldham-2008
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

لماذا تُسمى المستقبلات المقترنة بالبروتين G بـ 'المستقبلات ذات السبعة أغشية العابرة'؟

تعبر سلسلتها الببتيدية الواحدة الغشاء البلازمي سبع مرات، مشكلة سبعة حلزونات عابرة للغشاء؛ تحدد هذه البنية المشتركة العائلة وتخلق جيب الارتباط والأسطح داخل الخلوية اللازمة لارتباط بروتينات G.

ماذا يفعل بروتين G في الواقع؟

يعمل كمفتاح جزيئي: عندما يقوم المستقبل المنشط بتحميله بـ GTP، ينقسم إلى وحدات فرعية تقوم بتشغيل أو إيقاف الإنزيمات والقنوات المؤثرة، ويقوم بإيقاف نفسه عن طريق تحليل GTP مرة أخرى إلى GDP.