مستقبلات التيروزين كيناز

مستقبلات التيروزين كيناز (RTKs) هي عائلة كبيرة من مستقبلات سطح الخلية أحادية العبور التي تحفز نطاقاتها السيتوبلازمية نقل الفوسفات إلى بقايا التيروزين. يؤدي ارتباط الربيطة إلى تنشيط الكيناز، وتعمل بقايا الفوسفوتيروزين الناتجة كرمز لتجنيد بروتينات الإشارة النهائية، مما يجعل مستقبلات التيروزين كيناز محولات مركزية لإشارات النمو والتمايز والتمثيل الغذائي.

Definition

مستقبل التيروزين كيناز هو مستقبل عبر الغشاء يحتوي على نطاق كيناز التيروزين البروتيني الجوهري الذي، عند ارتباط الربيطة، يقوم بالفسفرة الذاتية وفسفرة الركائز على التيروزين، وبالتالي يبدأ الإشارات داخل الخلوية.

Scope

يغطي هذا المدخل البنية المشتركة لمستقبلات التيروزين كيناز (منطقة ربط الربيطة خارج الخلية، حلزون واحد عبر الغشاء، نطاق الكيناز داخل الخلية)، وآلية التنشيط المستحث بالربيطة والفسفرة الذاتية العابرة، وتجنيد المؤثرات القائمة على الفوسفوتيروزين، والشلالات النهائية الرئيسية. إنه موضوع مرجعي كيميائي حيوي ولا يقدم توصيات سريرية.

Core questions

• ما هي السمات الهيكلية التي تحدد عائلة مستقبلات التيروزين كيناز؟
• كيف يحول ارتباط الربيطة الكيناز من غير نشط إلى نشط؟
• كيف تشفر مواقع الفسفرة الذاتية تجنيد البروتينات النهائية؟
• ما هي شلالات الإشارات التي تنشطها مستقبلات التيروزين كيناز وكيف يتم إيقافها؟

Key concepts

• بنية عبر الغشاء أحادية العبور
• نطاق كيناز التيروزين الجوهري
• التثنائي المستحث بالربيطة
• الفسفرة الذاتية العابرة
• مواقع ربط الفوسفوتيروزين
• مؤثرات نطاق SH2 و PTB
• شلالات RAS-MAPK و PI3K-AKT
• تنظيم المستقبل بالالتقام الخلوي

Key theories

الفسفرة الذاتية العابرة عند التثنائي

يؤدي التثنائي أو التجمع المستحث بالربيطة إلى تقريب نطاقي كيناز بحيث يفسفر كل منهما الآخر، مما يخفف التثبيط الذاتي لحلقة التنشيط ويولد مواقع ربط الفوسفوتيروزين التي تبدأ الإشارات النهائية.

Mechanisms

يتكون مستقبل التيروزين كيناز من منطقة ربط الربيطة خارج الخلية، وحلزون واحد يمتد عبر الغشاء، ونطاق كيناز التيروزين السيتوبلازمي. في حالة الراحة، يتم تثبيط الكيناز بواسطة تفاعلات التثبيط الذاتي، والتي غالبًا ما تشمل حلقة التنشيط. يعزز ارتباط الربيطة ثنائية المستقبل (أو يعيد تنظيم ثنائي متشكل مسبقًا)، مما يضع نطاقي الكيناز بحيث يفسفر أحدهما الآخر بشكل عابر؛ يؤدي فسفرة حلقة التنشيط إلى استقرار الشكل النشط، وتخلق الفسفرة الذاتية الإضافية على التيروزينات المجاورة للغشاء والطرفية C مواقع ربط. ترتبط البروتينات التي تحمل نطاقات SH2 أو PTB — مثل المحولات GRB2 والإنزيمات مثل PI3K و PLCγ — بهذه الفوسفوتيروزينات وتنشر الإشارة عبر شلالات RAS-MAPK و PI3K-AKT. يتم إنهاء الإشارات بواسطة فوسفاتازات التيروزين وعن طريق الالتقام الخلوي المستحث بالربيطة وتحلل المستقبل.

Clinical relevance

يعد التنشيط الدستوري لمستقبلات التيروزين كيناز — من خلال تضخيم الجينات أو الطفرة أو الاندماج — محركًا متكررًا في العديد من أنواع السرطان، وتعد مستقبلات التيروزين كيناز هدفًا للعديد من مثبطات الكيناز والأجسام المضادة. يصف هذا المدخل الكيمياء الحيوية لعائلة المستقبلات وليس أساسًا للتشخيص أو العلاج.

History

تم تعريف مستقبلات التيروزين كيناز جزيئيًا في الثمانينيات عندما كشف الاستنساخ أن مستقبل عامل النمو البشروي ومستقبلات عامل النمو ذات الصلة تحمل نشاط كيناز التيروزين جوهريًا متماثلًا لمنتجات بعض الجينات المسرطنة. صاغ توليف أولريش وشليسينغر عام 1990 منطق التنشيط، وأوضح العمل الهيكلي والكيميائي الحيوي اللاحق كيف يحول التثنائي، وتخفيف التثبيط الذاتي، وربط الفوسفوتيروزين الارتباط إلى إشارات.

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Stevan Hubbard

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• hubbard-2000

Frequently asked questions

ماذا يفسفر نطاق الكيناز للمستقبل بالفعل؟

ينقل الفوسفات إلى بقايا التيروزين — سواء على المستقبل نفسه (الفسفرة الذاتية) أو على بروتينات الركيزة النهائية — وتعمل الفوسفوتيروزينات الناتجة كمواقع ربط تجند بروتينات الإشارة.

لماذا يؤدي التثنائي إلى تنشيط الكيناز؟

يسمح إقران نطاقي كيناز لكل منهما بفسفرة الآخر بشكل عابر، مما يخفف التثبيط الذاتي الذي يحافظ على الكيناز المعزول غير نشط ويقفلها في الشكل النشط.