مراقبة جودة البروتين واستجابة البروتين غير المطوي

تتألف مراقبة جودة البروتين من أنظمة المراقبة التي تكتشف البروتينات المطوية بشكل خاطئ وتقرر مصيرها. في الشبكة الإندوبلازمية، حيث يتم طي العديد من البروتينات المفرزة والبروتينات الغشائية واكتسابها للروابط ثنائية الكبريتيد، يؤدي تراكم البروتينات غير المطوية إلى إطلاق استجابة البروتين غير المطوي (UPR)، وهي شبكة إشارات تعيد توازن الطي أو، إذا استمر الإجهاد، تدفع الخلية نحو الموت.

Definition

مراقبة جودة البروتين في الشبكة الإندوبلازمية هي مجموعة الآليات التي تراقب الطي في الشبكة الإندوبلازمية؛ واستجابة البروتين غير المطوي هي شبكة إشارات الإجهاد، التي تنتقل بشكل رئيسي عبر IRE1 وPERK وATF6، والتي تعدل قدرة الطي والترجمة والتحلل عندما تتراكم البروتينات غير المطوية.

Scope

يتناول هذا المدخل طي البروتين وتعديله الأكسدي في الشبكة الإندوبلازمية، والتعرف على البروتينات المطوية بشكل خاطئ، والفروع الثلاثة لاستجابة البروتين غير المطوي (UPR)، والتحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية (ERAD). وهو نظرة عامة مرجعية على الكيمياء الحيوية لمراقبة الجودة في الشبكة الإندوبلازمية وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف تُطوى البروتينات وتُنضج أكسديًا في الشبكة الإندوبلازمية؟
• كيف تستشعر الخلية تراكم البروتينات غير المطوية؟
• كيف تعيد فروع UPR استتباب الطي؟
• كيف يتم التعرف على بروتينات الشبكة الإندوبلازمية المطوية بشكل خاطئ نهائيًا وتحللها؟

Key concepts

• بيئة طي الشبكة الإندوبلازمية
• تكوين روابط ثنائي الكبريتيد وإيزوميراز ثنائي كبريتيد البروتين
• استشعار BiP/GRP78
• IRE1 وربط XBP1
• PERK وفسفرة eIF2-alpha
• معالجة ATF6
• التحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية (ERAD)
• التكيف مقابل موت الخلايا المبرمج

Key theories

إشارات UPR ثلاثية الفروع

يتم نقل إجهاد الشبكة الإندوبلازمية بواسطة ثلاثة مستشعرات، IRE1 وPERK وATF6، والتي تعمل معًا على تقليل تدفق البروتين، وتوسيع قدرة الطي، وتعزيز التحلل؛ ويؤدي التنشيط المستمر إلى تحويل النتيجة من التكيف نحو موت الخلايا المبرمج.

التحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية (ERAD)

يتم التعرف على بروتينات الشبكة الإندوبلازمية المطوية بشكل خاطئ، وإعادة نقلها إلى العصارة الخلوية، ووسمها باليوبيكويتين، وتحللها بواسطة البروتيازوم، مما يربط مراقبة جودة الشبكة الإندوبلازمية بنظام يوبيكويتين-بروتيازوم.

Mechanisms

تُطوى البروتينات الإفرازية والغشائية في تجويف الشبكة الإندوبلازمية، حيث تعمل الظروف المؤكسدة والإنزيمات مثل إيزوميراز ثنائي كبريتيد البروتين على تحفيز وإعادة ترتيب الروابط ثنائية الكبريتيد، وتساعد الليكتينات الشابرونية في طي البروتينات السكرية. يرتبط الشابرون BiP/GRP78 بالمناطق الكارهة للماء المكشوفة؛ ومع تراكم البروتينات غير المطوية، يعاد توزيع BiP وتنشط مستشعرات UPR الثلاثة. يقوم IRE1 بربط mRNA لـ XBP1 لإنتاج عامل نسخ يوسع قدرة الشبكة الإندوبلازمية. يقوم PERK بفسفرة eIF2-alpha لتخفيف الترجمة العامة مع تفضيل رسائل الاستجابة للإجهاد بشكل انتقائي. ينتقل ATF6 إلى جهاز غولجي للتنشيط البروتيني ليصبح عامل نسخ. تعمل هذه الفروع معًا على تقليل حمل البروتين، وزيادة الشابرونات وإنزيمات الطي، ورفع تنظيم ERAD، الذي يعيد نقل البروتينات المطوية بشكل خاطئ نهائيًا للتحلل بواسطة نظام يوبيكويتين-بروتيازوم. إذا لم يتم حل الإجهاد، فإن الإشارات تعزز موت الخلايا المبرمج.

Clinical relevance

يتم دراسة إجهاد الشبكة الإندوبلازمية المزمن وتنشيط UPR في سياقات الأمراض الأيضية والعصبية التنكسية وغيرها من الأمراض، ويعد هذا المسار مجالًا للبحث الترجمي. يقدم هذا المدخل البيولوجيا الخلوية الأساسية ولا يقدم توصيات تشخيصية أو علاجية.

Evidence & guidelines

يعتمد النموذج الملخص هنا على دراسات جزيئية وخلويّة بيولوجية لإشارات إجهاد الشبكة الإندوبلازمية وERAD، والتي راجعها رون ووالتر، وشرويدر وكوفمان؛ ولا يستمد من الإرشادات السريرية.

History

تم تعريف UPR لأول مرة في الخميرة من خلال مستشعر IRE1، ثم امتد إلى الثدييات مع اكتشاف PERK وATF6 والربط المنظم لـ XBP1 في أواخر التسعينيات والعقد الأول من القرن الحادي والعشرين. بالتوازي، تم وصف التحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية (ERAD) كمسار تعود من خلاله بروتينات الشبكة الإندوبلازمية المطوية بشكل خاطئ إلى العصارة الخلوية لتدميرها بواسطة البروتيازوم، مما يدمج مراقبة جودة الشبكة الإندوبلازمية مع شبكة استتباب البروتين الأوسع.

Debates

ما الذي يحدد التحول من UPR التكيفي إلى موت الخلية؟

لم يتم حل كيفية دمج مدة وشدة كل فرع من فروع UPR لتحويل الخلية من استعادة الاستتباب نحو موت الخلايا المبرمج بشكل كامل، مع اقتراح التحلل التفاضلي لمخرجات IRE1 مقابل PERK كأحد العوامل.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Randal J. Kaufman
• Kazutoshi Mori
• Jeffrey L. Brodsky

Seminal works

• ron2007
• walter2011
• schroder2005

Frequently asked questions

ما الذي يحفز استجابة البروتين غير المطوي؟

يتم استشعار تراكم البروتينات غير المطوية أو المطوية بشكل خاطئ في الشبكة الإندوبلازمية بواسطة الشابرون BiP والمستشعرات IRE1 وPERK وATF6، والتي تنشط الإشارات لاستعادة التوازن بين حمل البروتين وقدرة الطي.

كيف تتخلص الشبكة الإندوبلازمية من البروتينات التي لا تستطيع طيها؟

من خلال التحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية: يتم التعرف على البروتينات المطوية بشكل خاطئ نهائيًا، ونقلها عبر غشاء الشبكة الإندوبلازمية إلى العصارة الخلوية، ووسمها باليوبيكويتين، وتحللها بواسطة البروتيازوم.