استجابة البروتين غير المطوي وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية

استجابة البروتين غير المطوي (UPR) هي نظام الإشارات الذي يراقب ويحمي قدرة الشبكة الإندوبلازمية (ER) على طي البروتينات. عندما تتراكم البروتينات غير المطوية أو المطوية بشكل خاطئ في تجويف الشبكة الإندوبلازمية — وهي حالة تسمى إجهاد الشبكة الإندوبلازمية — يتم تنشيط ثلاثة مستشعرات عبر الغشاء لتقليل حمل طي البروتينات، وتوسيع قدرة الطي، وإزالة البروتينات المعيبة. إذا تعذر حل الإجهاد، يتحول نفس المسار إلى تحفيز موت الخلية.

Definition

استجابة البروتين غير المطوي هي نظام نقل إشارة من الشبكة الإندوبلازمية إلى النواة، حيث تكتشف المستشعرات IRE1 وPERK وATF6 تراكم البروتينات المطوية بشكل خاطئ في الشبكة الإندوبلازمية وتبدأ برامج نسخية وترجمية تعيد التوازن في عملية الطي، أو إذا لم يتم حل الإجهاد، تدفع الخلية نحو الموت.

Scope

يتناول هذا المدخل الفروع الثلاثة لاستجابة البروتين غير المطوي في الحيوانات متعددة الخلايا (IRE1، PERK، وATF6)، وكيف يستشعر كل منها إجهاد الشبكة الإندوبلازمية وينقله، والبرنامج التكيفي الذي ينسقونه معًا، والتحول من التكيف إلى موت الخلايا المبرمج. وهو مرجع ميكانيكي ضمن إشارات استجابة الإجهاد الخلوي ولا يقدم إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف تكتشف الخلية أن طلب طي البروتينات في الشبكة الإندوبلازمية يتجاوز القدرة؟
• كيف تنقل الفروع الثلاثة لاستجابة البروتين غير المطوي إجهاد الشبكة الإندوبلازمية إلى تغييرات مميزة في التعبير الجيني؟
• ما الذي يحدد ما إذا كانت استجابة البروتين غير المطوي تحل الإجهاد بشكل تكيفي أم تحفز موت الخلايا المبرمج؟

Key concepts

• إجهاد الشبكة الإندوبلازمية
• IRE1 وربط XBP1
• PERK وفسفرة eIF2-alpha
• تنشيط ATF6 البروتيني
• البروتين المرافق BiP/GRP78
• التحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية (ERAD)
• توهين الترجمة

Key theories

نموذج المستشعرات ثلاثية الفروع لاستجابة البروتين غير المطوي

الإطار الذي يتم فيه اكتشاف إجهاد الشبكة الإندوبلازمية بواسطة ثلاثة مستشعرات متوازية عبر الغشاء — IRE1 وPERK وATF6 — والتي تعمل معًا على توهين الترجمة العامة، وتوسيع قدرة البروتينات المرافقة والطي، وتعزيز التحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية، ودمج مخرجاتها في استجابة متدرجة.

التحول التكيفي إلى النهائي لاستجابة البروتين غير المطوي

النموذج الذي يشير إلى أن استجابة البروتين غير المطوي تكون في البداية واقية للخلايا، ولكن تحت إجهاد الشبكة الإندوبلازمية المزمن أو الشديد، تعيد برمجة إشاراتها نحو موت الخلايا المبرمج، وبالتالي فإن مدة وشدة الإجهاد تحدد مصير الخلية.

Mechanisms

تؤدي البروتينات المطوية بشكل خاطئ المتراكمة إلى سحب البروتين المرافق BiP من النطاقات التجويفية للمستشعرات الثلاثة، مما يؤدي إلى تنشيطها. يقوم IRE1، وهو إنزيم داخلي للريبونوكلياز، بربط الحمض النووي الريبوزي الرسول XBP1 لإنتاج عامل نسخ يحفز جينات البروتينات المرافقة وERAD. يقوم PERK بفسفرة عامل بدء الترجمة eIF2-alpha، مما يقلل من تخليق البروتين العام لتقليل حمل الطي الوارد بينما يعزز بشكل انتقائي ترجمة ATF4. ينتقل ATF6 إلى جهاز جولجي حيث يتم شطره لإطلاق جزء عامل نسخ، والذي، مثل XBP1 المربوط، يدفع التعبير عن آلات الطي والتحلل. تعمل هذه الفروع معًا على توسيع قدرة الطي وإزالة البروتينات المعيبة؛ وإذا لم يتم استعادة التوازن، فإن الإشارات المستمرة تتحول نحو مخرجات مؤيدة لموت الخلايا المبرمج.

Clinical relevance

يرتبط إجهاد الشبكة الإندوبلازمية وإشارات استجابة البروتين غير المطوي بأمراض التمثيل الغذائي، وبيولوجيا الخلايا الإفرازية، والتنكس العصبي، والسرطان، حيث يؤدي الإجهاد المزمن في الأنسجة التي تتعامل مع البروتينات إلى تنشيط هذه المسارات. يصف هذا المدخل آلية الإشارة لتوضيح بيولوجيا المرض؛ وهو ليس أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج الفردية.

History

تم تعريف استجابة البروتين غير المطوي لأول مرة في الخميرة، حيث تم تحديد مستشعر IRE1 والتحفيز النسخي للبروتينات المرافقة للشبكة الإندوبلازمية في أوائل التسعينيات. تم لاحقًا توصيف فرعي PERK وATF6 في الحيوانات متعددة الخلايا، مما أرسى بنية المستشعرات الثلاثة، ثم أعادت الأعمال اللاحقة تأطير استجابة البروتين غير المطوي من مسار إجهاد بسيط إلى منظم توازني يحكم أيضًا قرارات مصير الخلية.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Kazutoshi Mori
• Randal J. Kaufman
• Claudio Hetz

Seminal works

• ron-walter-2007
• walter-ron-2011

Frequently asked questions

ما هو إجهاد الشبكة الإندوبلازمية؟

إجهاد الشبكة الإندوبلازمية هو الحالة التي تتراكم فيها البروتينات غير المطوية أو المطوية بشكل خاطئ في الشبكة الإندوبلازمية لأن طلب الطي يتجاوز قدرة العضية، مما ينشط استجابة البروتين غير المطوي.

كيف يمكن لنفس المسار أن يحمي الخلية ويقتلها في آن واحد؟

عندما يكون إجهاد الشبكة الإندوبلازمية خفيفًا ومؤقتًا، تعيد استجابة البروتين غير المطوي التوازن في عملية الطي، ولكن عندما يكون الإجهاد شديدًا أو طويل الأمد، تعيد نفس المستشعرات برمجة إشاراتها نحو موت الخلايا المبرمج، لذا فإن النتيجة تعتمد على شدة الإجهاد ومدته.