المرافقات الجزيئية وطَي البروتينات

المرافقات الجزيئية هي بروتينات تساعد بروتينات أخرى في الوصول إلى بنيتها الوظيفية ثلاثية الأبعاد والحفاظ عليها دون أن تصبح جزءًا من المنتج المطوي النهائي. إنها تساعد السلاسل الوليدة على الطي، وتمنع التكتل وتعكسه، وهي أساسية لقدرة الخلية على الحفاظ على بروتومها مطويًا بشكل صحيح.

Definition

المرافقات الجزيئية هي بروتينات تتفاعل مع التشكيلات غير الأصلية لبروتينات أخرى لتعزيز الطي الصحيح، ومنع التكتل غير المناسب، والمساعدة في إعادة الطي، أو فك التكتل، أو الاستهداف للتحلل، دون أن تبقى مرتبطة بالبروتين الناضج.

Scope

يتناول هذا المدخل مبادئ طي البروتينات في الخلية، وعائلات المرافقات الرئيسية وكيف تستخدم ATP للمساعدة في الطي، ودور المرافقات في منع التكتل وفرز البروتينات المطوية بشكل خاطئ. إنه نظرة عامة مرجعية على كيمياء الطي الحيوية ولا يقدم إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف تصل البروتينات إلى طيها الأصلي في البيئة الخلوية المزدحمة؟
• ما هي عائلات المرافقات الرئيسية، وكيف تعمل؟
• كيف تمنع المرافقات التكتل وتعكسه؟
• كيف تقرر المرافقات بين إعطاء البروتين محاولة طي أخرى وتوجيهه للتحلل؟

Key concepts

• مبدأ أنفينسن
• منظر طاقة الطي
• ازدحام الجزيئات الكبيرة
• نظام Hsp70 و Hsp40 (DnaK/DnaJ)
• الشابرونينات (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• نظام Hsp90
• الحاملات ومفككات التكتل
• تكتل البروتينات

Key theories

الفرضية الديناميكية الحرارية للطي (مبدأ أنفينسن)

يتحدد التشكيل الأصلي للبروتين بتسلسل الأحماض الأمينية الخاص به، حيث تتوافق البنية المشفرة مع الحد الأدنى الديناميكي الحراري في الظروف الفسيولوجية؛ لا تحدد المرافقات هذه البنية ولكنها تسرع الطي وتثبط مسارات التكتل المتنافسة.

الطي والفرز بمساعدة المرافقات

ترتبط أنظمة المرافقات المعتمدة على ATP بالمناطق الكارهة للماء المكشوفة للبروتينات غير الأصلية من خلال دورات متكررة، مما يمنح الركائز محاولات طي متكررة، وعندما يفشل الطي، يتم تقسيمها نحو العزل أو التحلل.

Mechanisms

يُدفع الطي بواسطة تسلسل الأحماض الأمينية نحو حالة أصلية منخفضة الطاقة، ولكن في العصارة الخلوية المزدحمة، تكشف الوسائط المطوية جزئيًا عن أسطح كارهة للماء تخاطر بالتكتل. تتعرف المرافقات على هذه الأسطح. يرتبط نظام Hsp70، مع المرافقات المساعدة Hsp40 وعوامل تبادل النيوكليوتيدات، ويطلق أجزاء قصيرة كارهة للماء في دورات منظمة بواسطة ATP، محتفظًا بالسلاسل في حالات قادرة على الطي. تحيط الشابرونينات مثل GroEL/GroES البكتيري و TRiC/CCT حقيقية النواة بالركائز في حجرة حيث يتم الطي محميًا من التكتل. ينضج نظام Hsp90 بروتينات عميلة محددة. تساعد إنزيمات فك التكتل والبروتينات الصغيرة للصدمة الحرارية في عكس أو عزل التكتلات. عندما يفشل الطي بشكل متكرر، تتعاون المرافقات مع أنظمة التحلل ويمكنها توجيه الركائز إلى حجرات محددة لمراقبة الجودة.

Clinical relevance

تُدرس قدرة المرافقات وتكتل البروتينات في سياق الأمراض التنكسية العصبية وغيرها من أمراض سوء طي البروتينات واستجابة الخلية للإجهاد، وتُعد استراتيجيات تعديل المرافقات مجالًا للبحث. ينقل هذا المدخل الكيمياء الحيوية الأساسية وليس أساسًا للتشخيص أو العلاج.

Evidence & guidelines

يستند الفهم هنا إلى الدراسات الهيكلية والكيميائية الحيوية لأنظمة المرافقات والتحليلات في الجسم الحي للطي، الملخصة في مراجعات مثل تلك التي قام بها هارتل وزملاؤه؛ وهو لا يستمد من الإرشادات السريرية.

History

جاءت فكرة أن التسلسل يحدد البنية من تجارب أنفينسن لإعادة طي الريبونوكلياز في منتصف القرن العشرين. ظهر مصطلح المرافق الجزيئي والاعتراف بأن الطي المساعد منتشر على نطاق واسع في الثمانينيات، مع بروتينات الصدمة الحرارية كنماذج أولية. أثبتت الدراسات الهيكلية والوظيفية لأنظمة GroEL/GroES و Hsp70 و Hsp90 في التسعينيات والعقد الأول من القرن الحادي والعشرين الصورة الميكانيكية الملخصة هنا.

Debates

هل توفر الشابرونينات بشكل أساسي قفصًا سلبيًا أم تعيد تشكيل الطي بنشاط؟

لقد نوقش ما إذا كان التغليف بواسطة الشابرونينات يمنع التكتل ببساطة (قفص أنفينسن) أو يعيد تشكيل منظر طي الركيزة بنشاط، مع الاستشهاد بأدلة لكل من المساهمات السلبية والنشطة.

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Arthur L. Horwich
• Christian B. Anfinsen
• Judith Frydman
• Helen Saibil

Seminal works

• hartl2002
• hartl2011
• balchin2016

Frequently asked questions

هل تضيف المرافقات معلومات طي إلى البروتين؟

لا. يتم تشفير البنية الأصلية بواسطة تسلسل الأحماض الأمينية (مبدأ أنفينسن). لا تحدد المرافقات الطية؛ بل تمنع التكتل وتوفر بيئة مواتية حتى يتمكن الطي من المضي قدمًا بكفاءة.

لماذا العديد من المرافقات هي أيضًا بروتينات الصدمة الحرارية؟

تزيد الضغوط مثل الحرارة من فك طي البروتينات وتكتلها، لذا تحفز الخلايا المرافقات كجزء من استجابة الصدمة الحرارية لاستعادة قدرة الطي. تشترك العديد من المرافقات التأسيسية في هذا الدور الذي يمكن تحفيزه بالإجهاد.