الالتهام الذاتي والتحلل الانتقائي للبروتين

الالتهام الذاتي هو مسار التحلل الليزوزومي الذي يوصل المواد السيتوبلازمية، بما في ذلك البروتينات والتكتلات والعضيات، إلى الليزوزوم لتحللها وإعادة تدويرها. بعد أن كان يُنظر إليه على أنه استجابة شاملة وغير انتقائية للجوع، يُفهم الآن أنه يشمل مسارات انتقائية تتعرف على حمولات محددة، مكملًا بذلك عمل البروتيازوم في الحفاظ على استتباب البروتين.

Definition

الالتهام الذاتي هو العملية التي تبتلع بها جسيم ذاتي الالتهام (autophagosome) ذو غشاء مزدوج الحمولة السيتوبلازمية ويندمج مع الليزوزوم للتحلل؛ يستخدم الالتهام الذاتي الانتقائي مستقبلات الحمولة لاستهداف ركائز محددة، مثل تكتلات البروتين الموبقنة أو العضيات التالفة، لهذا التحلل.

Scope

يغطي هذا المدخل الآلية الأساسية للالتهام الذاتي الكبير، وتنظيمه بواسطة إشارات المغذيات والإجهاد، وآليات مستقبلات الحمولة التي تجعل الالتهام الذاتي انتقائيًا للتكتلات الموبقنة والعضيات التالفة. إنه نظرة عامة مرجعية على الكيمياء الحيوية للالتهام الذاتي ولا يقدم إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف تشكل الخلية جسيمًا ذاتيًا للالتهام وتوصل الحمولة إلى الليزوزوم؟
• كيف يتم تنظيم الالتهام الذاتي بواسطة إشارات المغذيات والإجهاد؟
• كيف يحقق الالتهام الذاتي الانتقائية لحمولات معينة؟
• كيف يتقاسم الالتهام الذاتي والبروتيازوم مسؤولية دوران البروتين؟

Key concepts

• الالتهام الذاتي الكبير
• اندماج الجسيم الذاتي الالتهام والليزوزوم
• بروتينات Atg وإضافة الدهون LC3
• تنظيم mTOR و AMPK
• مستقبلات الحمولة (p62/SQSTM1)
• الانتقائية المعتمدة على اليوبيكويتين
• الالتهام الذاتي للتكتلات والالتهام الذاتي للميتوكوندريا
• التكامل مع البروتيازوم

Key theories

تكوين الجسيم الذاتي الالتهام بوساطة Atg

تقوم مجموعة محفوظة من البروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي (Atg)، بما في ذلك أنظمة الاقتران الشبيهة باليوبيكويتين التي تضيف الدهون إلى LC3/Atg8، بتكوين وتوسيع الغشاء العازل إلى جسيم ذاتي الالتهام يبتلع الحمولة.

الالتهام الذاتي الانتقائي بوساطة المستقبلات

تربط مستقبلات الحمولة مثل p62/SQSTM1 الركائز الموبقنة بـ LC3 المرتبط بالغشاء، مما يسمح للالتهام الذاتي بالتعرف الانتقائي على التكتلات والعضيات التالفة وتحللها بدلاً من العمل بشكل شامل فقط.

Mechanisms

في الالتهام الذاتي الكبير، تستشعر مكاملات الإشارة مثل mTOR و AMPK حالة المغذيات والطاقة وتتحكم في البدء. عند الحث، تقوم مجموعة محفوظة من بروتينات Atg بتكوين غشاء عازل (phagophore)؛ يقود نظامان من أنظمة الاقتران الشبيهة باليوبيكويتين تمدده، بما في ذلك إضافة الدهون إلى LC3/Atg8 على الغشاء. يتمدد الغشاء وينغلق حول الحمولة السيتوبلازمية لتشكيل جسيم ذاتي الالتهام ذي غشاء مزدوج، والذي يندمج مع الليزوزوم بحيث تقوم الإنزيمات المحللة بتحليل المحتويات لإعادة التدوير. تنشأ الانتقائية من مستقبلات الحمولة التي ترتبط في نفس الوقت باليوبيكويتين على الركيزة و LC3 المدهن على الجسيم الذاتي الالتهام المتكون، مما يسمح بالتخلص المستهدف من التكتلات الموبقنة (aggrephagy) والعضيات التالفة مثل الميتوكوندريا (mitophagy). هذا يجعل الالتهام الذاتي شريكًا لنظام اليوبيكويتين-البروتيازوم، حيث يتعامل مع الركائز، مثل التكتلات الكبيرة، التي لا يستطيع البروتيازوم معالجتها.

Clinical relevance

يُدرس الالتهام الذاتي فيما يتعلق بالتنكس العصبي والسرطان والعدوى والشيخوخة، ويُعد تعديله مجالًا للبحث. يقدم هذا المدخل بيولوجيا الخلية كمعرفة أساسية ولا يقدم توصيات تشخيصية أو علاجية.

Evidence & guidelines

تعتمد الصورة الميكانيكية على الدراسات الوراثية والبيولوجية الخلوية لآلية Atg، والتي حظيت بتقدير جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لعام 2016 ليوشينوري أوسومي، وعلى دراسات مستقبلات الالتهام الذاتي الانتقائي؛ وهي لا تستمد من الإرشادات السريرية.

History

سُمي الهضم الذاتي الليزوزومي بالالتهام الذاتي في الستينيات، لكن الآلية الجزيئية ظلت غامضة حتى كشفت الفحوصات الوراثية في الخميرة في التسعينيات عن جينات Atg، وهو العمل الذي حصل عليه أوسومي على جائزة نوبل عام 2016. ثم تم توصيف النظائر الثديية، ونظام إضافة الدهون LC3، ومستقبلات الحمولة التي تمنح الانتقائية، مما حول الالتهام الذاتي من استجابة شاملة للجوع إلى مكون منظم وانتقائي جزئيًا لشبكة استتباب البروتين.

Debates

ما مدى عدم انتقائية الالتهام الذاتي الشامل؟

لا يزال مدى تحلل السيتوبلازم بشكل عشوائي مقابل الانتقائية الموجهة بالمستقبلات في الالتهام الذاتي تحت ظروف مختلفة قيد التحديد مع اكتشاف المزيد من مستقبلات الحمولة والمسارات الانتقائية.

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Noboru Mizushima
• Daniel J. Klionsky
• Beth Levine
• Ivan Dikic

Seminal works

• mizushima2011
• levine2008
• mizushima2011atg

Frequently asked questions

هل الالتهام الذاتي انتقائي أم غير انتقائي؟

كلاهما. يمكن للالتهام الذاتي أن يحلل السيتوبلازم بشكل شامل، على سبيل المثال أثناء الجوع، ولكن الأشكال الانتقائية تستخدم مستقبلات الحمولة لاستهداف ركائز محددة مثل التكتلات الموبقنة أو العضيات التالفة.

كيف يكمل الالتهام الذاتي عمل البروتيازوم؟

يحلل البروتيازوم البروتينات الفردية الموسومة باليوبيكويتين، بينما يمكن للالتهام الذاتي إزالة الهياكل الأكبر، مثل تكتلات البروتين والعضيات الكاملة، التي لا يستطيع البروتيازوم معالجتها. يغطيان معًا نطاق دوران البروتين والعضيات.