بروتينات الصدمة الحرارية والشابرونات الجزيئية

بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) هي شابرونات جزيئية تساعد في طي البروتينات وتحمي الخلايا من الإجهاد السام للبروتين (proteotoxic stress). على الرغم من تسميتها نسبةً لتحفيزها بارتفاع درجة الحرارة، إلا أنها تستجيب للعديد من المؤثرات التي تسبب سوء طي البروتينات. يتم التحكم في نسخها بواسطة عامل الصدمة الحرارية 1 (HSF1)، الذي يتم تنشيطه عندما تتراكم البروتينات المطوية بشكل خاطئ، مما يجعل هذا النظام الذراع السيتوبلازمي لاستجابة الإجهاد الخلوي.

Definition

بروتينات الصدمة الحرارية هي شابرونات جزيئية قابلة للتحفيز بالإجهاد ترتبط بالمناطق الكارهة للماء المكشوفة في البروتينات غير الأصلية لتعزيز الطي الصحيح، ومنع التكتل، والمساعدة في إعادة الطي أو التحلل، مع تحفيز تعبيرها بواسطة عامل النسخ HSF1 استجابةً للإجهاد السام للبروتين.

Scope

يتناول هذا المدخل عائلات الشابرونات الرئيسية (مثل HSP70 و HSP90 وبروتينات HSPs الصغيرة)، وكيفية تعرفها على البروتينات غير الأصلية وإعادة طيها، وتنظيم تعبيرها من خلال استجابة الصدمة الحرارية بواسطة HSF1. إنه مرجع ميكانيكي ضمن إشارات استجابة الإجهاد الخلوي ولا يقدم إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف تتعرف الشابرونات الجزيئية على البروتين الذي يحتاج إلى مساعدة في الطي دون أن تقوم بطيه بنفسها؟
• كيف تستشعر الخلية حمل البروتينات المطوية بشكل خاطئ وتترجمه إلى تحفيز الشابرونات؟
• كيف تقسم عائلات الشابرونات العمل بين الطي، والاحتفاظ، وتفكيك التكتلات؟

Key concepts

• شابرون جزيئي
• HSP70 وشابروناته المساعدة
• آلية الشابرون HSP90
• بروتينات الصدمة الحرارية الصغيرة
• عامل الصدمة الحرارية 1 (HSF1)
• عنصر الصدمة الحرارية (HSE)
• تكتل البروتين وإعادة الطي

Key theories

استجابة الصدمة الحرارية المدفوعة بواسطة HSF1

النموذج الذي تتنافس فيه البروتينات المطوية بشكل خاطئ المتراكمة على الشابرونات بعيدًا عن HSF1 أحادي القسيمات، مما يسمح لـ HSF1 بالتجمع في شكل ثلاثي، والارتباط بعناصر الصدمة الحرارية، وتحفيز جينات الشابرونات، مشكلاً حلقة تغذية راجعة تتناسب فيها إمدادات الشابرونات مع طلب الطي.

استتباب البروتين بمساعدة الشابرونات

الرأي القائل بأن الشابرونات تعمل ضمن شبكة أوسع لاستتباب البروتين، باستخدام دورات مدفوعة بـ ATP لربط الركيزة وتحريرها لطي البروتينات، أو الاحتفاظ بها، أو تفكيك تكتلاتها، أو تسليمها للتحلل، مما يحافظ على بروتيوم خلوي متوازن.

Mechanisms

تتعرف الشابرونات الجزيئية على الأسطح الكارهة للماء المكشوفة التي تكون مدفونة في البروتينات المطوية بشكل صحيح ولكنها مكشوفة في السلاسل الوليدة أو المطوية بشكل خاطئ. يرتبط HSP70 بقطاعات قصيرة كارهة للماء من خلال دورات منظمة بواسطة ATP، ويتم التحكم فيها بواسطة شابرونات مساعدة ذات نطاق J (J-domain co-chaperones) وعوامل تبادل النيوكليوتيدات، لمنع التكتل وتعزيز الطي. يعمل HSP90 لاحقًا على مجموعة محددة من البروتينات المستهدفة (client proteins)، بما في ذلك كينازات الإشارة والمستقبلات، باستخدام دورة ATPase الخاصة به والشابرونات المساعدة لإنضاجها. تحتفظ بروتينات الصدمة الحرارية الصغيرة بالمركبات الوسيطة غير المطوية في حالة قابلة لإعادة الطي. يحكم HSF1 تعبير هذه الشابرونات: تحت الإجهاد، تحبس البروتينات المطوية بشكل خاطئ الشابرونات بعيدًا عن HSF1، مما يحرره ليتجمع في شكل ثلاثي (trimerize)، ويدخل النواة، ويرتبط بعناصر الصدمة الحرارية (heat shock elements)، ويحفز جينات الشابرونات، وبالتالي يطابق قدرة الشابرونات مع الطلب.

Clinical relevance

بيولوجيا الشابرونات ذات صلة باضطرابات سوء طي البروتين وتكتله، بما في ذلك الأمراض التنكسية العصبية، والسرطان، حيث يعمل HSP90 على استقرار البروتينات المستهدفة المسببة للأورام. يصف هذا المدخل آليات الشابرونات و HSF1 لتوضيح تلك البيولوجيا؛ وهو ليس أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج الفردية.

History

لوحظت استجابة الصدمة الحرارية لأول مرة كنمط انتفاخ في كروموسومات ذبابة الفاكهة (Drosophila) بعد ارتفاع درجة الحرارة في أوائل الستينيات، وتم تحديد البروتينات المحفزة لاحقًا وتسميتها بروتينات الصدمة الحرارية. أثبتت العقود اللاحقة أن هذه البروتينات هي شابرونات جزيئية أساسية ومحفزة ومركزية لطي البروتين، وأن تحفيزها بالإجهاد يتم التحكم فيه بواسطة عوامل الصدمة الحرارية، مما يضعها ضمن المفهوم الأوسع لاستتباب البروتين الخلوي (cellular proteostasis).

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Richard I. Morimoto
• Lea Sistonen
• Johannes Buchner

Seminal works

• vabulas-2010
• anckar-sistonen-2011

Frequently asked questions

لماذا تسمى بروتينات الصدمة الحرارية إذا كانت تستجيب لأكثر من مجرد الحرارة؟

اكتشفت لأول مرة كبروتينات يتم تحفيزها بالحرارة، ولكن نفس الشابرونات يتم تحفيزها بالعديد من الإجهادات السامة للبروتين التي تسبب سوء طي البروتين، لذلك يستمر الاسم التاريخي على الرغم من دورها الأوسع.

كيف تعرف الخلية أنها بحاجة إلى إنتاج المزيد من الشابرونات تحت الإجهاد؟

تسحب البروتينات المطوية بشكل خاطئ الشابرونات بعيدًا عن عامل النسخ HSF1؛ ثم يقوم HSF1 المتحرر بتنشيط جينات الشابرونات، وبالتالي يرتفع إنتاج الشابرونات بما يتناسب مع عبء البروتين المطوي بشكل خاطئ.