تحديد الأهداف الدوائية
يُعد تحديد الأهداف الدوائية المرحلة الأولى في الاكتشاف الرشيد للأدوية: وهو اختيار الجزيء البيولوجي - غالبًا ما يكون بروتينًا مثل مستقبل أو إنزيم أو قناة أيونية - الذي يُتوقع أن يؤدي تعديله إلى تأثير علاجي. يترافق هذا بشكل طبيعي مع التحقق من صحة الهدف، والذي يجمع الأدلة على أن استهداف الهدف المختار يغير المرض بالفعل. نظرًا لأن كل خطوة لاحقة تعتمد على هذا الاختيار، فإن الهدف المختار بشكل سيء أو الذي تم التحقق منه بشكل ضعيف هو سبب رئيسي للفشل في المراحل اللاحقة.
Definition
تحديد الأهداف الدوائية هو عملية اختيار الكيان البيولوجي، وعادة ما يكون بروتينًا، الذي يُفترض أن يكون لتعديله فائدة علاجية؛ أما التحقق من صحة الهدف فهو تجميع الأدلة على أن تعديل هذا الكيان يؤثر على المرض كما هو مقصود.
Scope
يغطي هذا الموضوع ما يجعل الجزيء هدفًا دوائيًا موثوقًا به، ومفهوم قابلية الاستهداف الدوائي (druggability) والجينوم القابل للاستهداف الدوائي (druggable genome)، والتمييز بين تحديد الهدف والتحقق منه، ومصادر الأدلة (الوراثية، الكيميائية الحيوية، الدوائية) المستخدمة لدعم الهدف. إنه معالجة مرجعية ولا يقدم إرشادات سريرية أو وصفية.
Core questions
- ما الذي يجعل الجزيء البيولوجي هدفًا معقولًا وقابلًا للاستهداف الدوائي؟
- كيف يتم إثبات الارتباط بين الهدف والمرض والتحقق منه؟
- كم عدد الأهداف الجزيئية المتميزة التي تعمل عليها الأدوية الموجودة بالفعل؟
- ما هي الأدلة (الوراثية، الكيميائية، النمط الظاهري) التي تدعم الهدف بشكل أفضل قبل الاستثمار في الفحص؟
Key concepts
- قابلية الاستهداف الدوائي
- الجينوم القابل للاستهداف الدوائي
- التحقق من صحة الهدف
- المستقبلات والإنزيمات والقنوات الأيونية والناقلات كأهداف
- التحقق الوراثي والكيميائي
- التأثيرات على الهدف مقابل التأثيرات خارج الهدف
Key theories
- الجينوم القابل للاستهداف الدوائي
- فقط مجموعة فرعية من منتجات الجينات البشرية لديها مواقع ارتباط قادرة على الارتباط بجزيئات صغيرة شبيهة بالدواء بتقارب مفيد؛ تقدير هذه المجموعة الفرعية 'القابلة للاستهداف الدوائي'، وتداخلها مع الجينات المعدلة للمرض، يحدد الأهداف التي يمكن متابعتها بشكل واقعي.
Mechanisms
تُقترح الأهداف من مصادر عديدة: بيولوجيا المرض، الارتباطات الوراثية، أنماط التعبير، والخصائص الدوائية المرصودة. يُقيّم الهدف المرشح من حيث قابليته للاستهداف الدوائي - ما إذا كان يمتلك جيب ارتباط قادرًا على استيعاب جزيء شبيه بالدواء - ومن حيث ارتباطه السببي بالمرض. يجمع التحقق أدلة متقاربة: الاضطراب الوراثي (التعطيل، التثبيط)، التعديل الدوائي باستخدام المركبات الأداتية، وإثبات أن استهداف الهدف يغير قراءة ذات صلة بالمرض. تُظهر تحليلات الأهداف الجزيئية للأدوية المعتمدة أن دستور الأدوية المسوق يعمل على عدد صغير نسبيًا من الأهداف المتميزة، مما يحفز البحث عن أهداف جديدة قابلة للاستهداف الدوائي ويخفف من التوقعات حول عدد الأهداف الموجودة.
Clinical relevance
يحدد اختيار الهدف في النهاية الآلية المقصودة للدواء وجزءًا كبيرًا من انتقائيته وملف آثاره الجانبية، لذا فإن فهم تحديد الهدف يساعد في تفسير سبب تصرف فئات الأدوية بالطريقة التي تتصرف بها. هذا المدخل تعليمي ويصف كيفية اختيار الأهداف؛ وهو ليس إرشادًا للتشخيص أو العلاج.
Evidence & guidelines
الأدلة هنا منهجية وتحليلية وليست مستمدة من التجارب السريرية. نقاط المرجعية الرئيسية هي تقديرات الجينوم القابل للاستهداف الدوائي وأعداد الأهداف الجزيئية المتميزة للأدوية المعتمدة، بالإضافة إلى التحليلات الاسترجاعية لكيفية مساهمة الأهداف التي تم التحقق منها في نجاح الأدوية.
History
قبل أن تجعل البيولوجيا الجزيئية البروتينات المحددة في متناول اليد، غالبًا ما كانت الأدوية تُكتشف دون هدف محدد. دفع تسلسل الجينوم البشري إلى تقديرات رسمية لعدد المنتجات الجينية التي يمكن استهدافها دوائيًا، وقدم مفهوم هوبكنز وغروم لعام 2002 عن الجينوم القابل للاستهداف الدوائي للمجال مفردات لتحديد أولويات الأهداف. وقد أدت الأعداد اللاحقة للأهداف في الأدوية المسوقة إلى تحسين فهم مدى تحقيق هذه الإمكانات.
Debates
- كيف يمكن تحقيق التحقق من صحة الهدف على أفضل وجه؟
- لكل من الأدلة الوراثية والكيميائية والنمط الظاهري قيودها، وقد يفشل الهدف الذي تم التحقق منه بطريقة واحدة عند تعديله بواسطة دواء؛ تظل قوة ومزيج أدلة التحقق اللازمة قبل تخصيص الموارد حكمًا عمليًا.
Key figures
- Andrew Hopkins
- Colin Groom
- John Overington
Related topics
Seminal works
- hopkins-groom-2002
- overington-2006
Frequently asked questions
- ما الفرق بين تحديد الهدف والتحقق من صحة الهدف؟
- التحديد هو اختيار الجزيء البيولوجي للعمل عليه؛ والتحقق هو جمع الأدلة على أن تعديل هذا الجزيء يغير المرض بالفعل كما هو مأمول.
- ماذا يعني أن يكون الهدف 'قابلًا للاستهداف الدوائي'؟
- الهدف القابل للاستهداف الدوائي لديه موقع ارتباط قادر على الارتباط بجزيء شبيه بالدواء بتقارب كافٍ لإنتاج تأثير مفيد؛ ليست كل البروتينات ذات الصلة بالمرض قابلة للاستهداف الدوائي بهذا المعنى.